淺談喹諾酮類藥物的發展與現狀

Ling 藺娜

喹諾酮類抗菌藥物的發展已有40余年。之前發展較慢，直到1980年以后氟喹諾酮類藥物的問世使喹諾酮類藥物的應用隨之迅速發展，在臨床感染性疾病的治療中發揮著舉足輕重的作用。目前，已發展到第四代產品，在治愈疾病上更有效，臨床上有更好的應用價值。本文對喹諾酮類藥物的相關研究作一綜述。

1 喹諾酮類藥物的特點及發展

1.1. 喹諾酮類藥物的特點 喹諾酮類藥物抗菌作用強，抗菌譜廣，主要對抗革蘭陰性菌，對革蘭陽性菌也有相當作用。在體內的分布較廣，可進入大多數藥物不能進入的骨、關節、前列腺組織等，與其他多種抗菌藥物間很少有交叉耐藥性，有利于聯合用藥。

1.2.喹諾酮類藥物的發展 目前臨床應用的喹諾酮類藥物主要分為四代。第一代包括萘啶酸、吡咯酸等，其抗菌譜窄，效果不佳，已被淘汰。第二代包括吡哌酸、新惡酸、甲氧惡喹酸等，其抗菌譜有所擴大，但副作用大，僅吡哌酸仍應用于臨床。第三代包括氟哌酸、氧氟沙星、環丙沙星、依諾沙星、洛美沙星、氟羅沙星、加替沙星、那氟沙星等，可對抗耐藥性葡萄球菌等革蘭陽性菌，對革蘭陰性菌療效更佳，目前臨床應用較為廣泛。第四代包括莫西沙星、克林沙星、吉米沙星等，結構中的8-甲氧氟喹諾酮有助于加強抗厭氧菌活性，C-7位上的氮雙環結構則加強抗革蘭陽性菌活性，使其副作用更小。

Tsai-Ling Lauderdale等［1］通過對一種新型的非氟喹諾酮類藥物-奈諾沙星和其他喹諾酮類藥物的比較發現，奈諾沙星對葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌、淋球菌和流感嗜血桿菌的體外活性要好于環丙沙星和左氧氟沙星，奈諾沙星對這些病原體的體外活性也相當于或高于莫西沙星。因此，有必要對奈諾沙星的藥理作用和細菌耐藥性等方面作進一步的研究和探討。

2 喹諾酮類藥物的應用現狀分析

2.1. 喹諾酮類藥物的臨床應用 該類藥物主要用于泌尿生殖系統感染、腸道感染、呼吸道感染、中樞神經系統感染、骨骼系統感染、皮膚與軟組織感染等。其中泌尿生殖系統感染的治療已廣泛應用，是臨床療效最好的抗生素之一。

那氟沙星作為第三代喹諾酮類藥物對各種痤瘡等皮膚感染致病菌具有良好的體內外活性，經過臨床應用，其療效確切、安全性和耐受性良好［2］。第四代代表藥莫西沙星的組織分布更迅速，殺菌活性更強，導致細菌被高效、快速清除。多年來已證明在臨床應用上是有效的，對于呼吸系統感染的治療尤其明顯。

最新報道發現了一種新型小分子藥物，是喹諾酮類衍生物，其抑制病毒生命周期的關鍵酶-NS5B聚合酶，可用于丙型肝炎病毒感染的治療［3］。

2.2. 喹諾酮類藥物的不良反應 該類藥物的不良反應主要有皮膚黏膜損害、消化系統損害、全身性損害、呼吸系統損害、心血管系統損害、代謝與營養系統損害、視覺異常、味覺異常、關節痛、四肢麻木、藥物熱等。

最常見的皮膚黏膜的損害也稱為光敏反應，這種光變態反應主要是由T細胞介導完成的，是含有8位鹵基的喹諾酮類，比如洛美沙星、克林沙星和莫西沙星等，這些藥物中溶酶體酸性環境的改變可引起脫鹵素和熒光反應［4］。為了防止喹諾酮類藥物過敏等不良反應的發生，M Venturini Díaz等［5］認為可以通過積極的皮膚試驗進行有效的預測，對于選擇是口服或靜脈給藥也有很好的指導意義。

2.3 注意事項

2.3.1 單獨用藥 對喹諾酮類藥物過敏的患者禁用;有癲癇病史者慎用;避免和含鈣、鎂等金屬離子的藥物同時使用;由于可影響軟骨發育，孕婦、未成年兒童也應慎用。本類藥物可能引起皮膚光敏反應等不良反應，用藥期間應注意觀察，給予患者更多的關注和護理。另外，目前醫療用喹諾酮類藥物的主要給藥途徑是靜脈給藥，建議可先嘗試口服給藥，間接入血，在一定程度上可減少不良反應的發生。

另外，喹諾酮類藥物耐藥性的產生也是一個值得關注的問題。DKs Law等［6］對喹諾酮類耐藥的決定基因區gyrA和parC進行了擴增和測序，發現類似流感嗜血桿菌，喹諾酮類對H抗副流感菌耐藥是與gyrA和ParC區域基因突變有關。實驗結果表明，加替沙星治療傷寒耐藥性可達80.8%，其他類可達92% ～100%，這些藥物最小抑菌濃度(MIC，minimal inhibitory concentration)的水平普遍升高［7］。Orhiosefe Omigie等［8］對尿路感染病原體進行了四年的前瞻性研究，發現其對喹諾酮類藥物的耐藥性正在不斷的提高。在尼日利亞這項研究使得醫生意識到一些細菌對喹諾酮類藥物正在產生抗性，經驗性治療前進行藥物的敏感性試驗是十分重要的。

2.3.2 聯合用藥 David Olive等［9］對1996～2009年間ICU病房中的重癥社區獲得性肺炎患者進行了用藥分析。研究結果顯示，左氧氟沙星與β-內酰胺類合用的病死率要低于氧氟沙星或環丙沙星與β-內酰胺類合用的病死率，同為喹諾酮類藥物，聯合應用時產生的療效不盡相同。

3 觀點闡述

真正需要給予抗菌藥物治療的患者中，我們應該考慮給予某一類藥物中活性最強的藥物作為最有效的方式，并選擇合適的給藥途徑。這不僅可以達到最佳的治療效果，而且可以預防耐藥的出現，實現藥品最大的應用價值。

［1］ Tsai-Ling Lauderdale，Yih-Ru Shiau，Jui-Fen Lai，et al.Comparative In Vitro Activities of Nemonoxacin(TG-873870)，a Novel Nonfluorinated Quinolone，and Other Quinolones against Clinical Isolates.Antimicrobial Agents and Chemotherapy，2010，54(3):1338．

［2］ 馮連順，劉明亮，郭慧元.氟喹諾酮類抗菌藥那氟沙星.國外藥學抗生素，2009，30(2):68．

［3］ Kumar DV，Rai R，Brameld KA，et al.Quinolones as HCV NS5B polymerase inhibitors.Bioorg Med Chem Lett，2011，21(1):82．

［4］ Edmond B.Koker1，Piotr J.Bilski，Ann G.Motten，et al.Realtime Visualization of Photochemically Induced Fluorescence of 8-Halogenated Quinolones:Lomefloxacin，Clinafloxacin and Bay3118 in Live Human HaCaT Keratinocytes.Photochem Photobiol，2010，86(4):792．

［5］ M Venturini Díaz，T Lobera Labairu，MD del Pozo Gil，et al.In Vivo Diagnostic Tests in Adverse Reactions to Quinolones.J Investig Allergol Clin Immunol，2007，17(6):393．

［6］ Dennis KS，Michelle Shuel，Sadjia Bekal，et al.Genetic detection of quinolone resistance in Haemophilus parainfluenzae:Mutations in the quinolone resistance-determining regions of gyrA and parC.Can J Infect dis Med Microbiol，2010，21(1):20．

［7］ Malini R.Capoor，Deepti Rawat，Deepthi Nair，et al.In vitro activity of azithromycin，newer quinolones and cephalosporins in ciprofloxacin-resistant Salmonella causing enteric fever.Journal of Medical Microbiology，2007，56:1490．

［8］ Orhiosefe Omigie，Lawrence Okoror，Patience Umolu，et al.Increasing resistance to quinolones:A four-year prospective study of urinary tract infection pathogens.International Journal of General Medicine，2009:2 171．

［9］ David Olive，Hugues Georges，Patrick Devos，et al.Severe pneumococcal pneumonia:impact of new quinolones on prognosis.BMC Infectious Diseases，2011，11(16):1471．