造血干細(xì)胞移植后并發(fā)口腔黏膜炎和出血性膀胱炎的防治

張璞 王玉婷 劉瓊 閆志凌 齊昆明 鹿群先

隨著造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)技術(shù)的日益完善，目前已成為可能根治血液系統(tǒng)惡性疾病的最主要方法之一。口腔黏膜炎和出血性膀胱炎是HSCT術(shù)后影響患者生活質(zhì)量的常見并發(fā)癥。通過積極預(yù)防，嚴(yán)密觀察，有效的分層治療，使患者痛苦減輕，花費(fèi)減少是醫(yī)護(hù)人員共同努力的目標(biāo)。因此，我們對(duì)2009～2011年間進(jìn)行HSCT后并發(fā)OM和FC的患者進(jìn)行如下臨床分析和探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2009～2011年間進(jìn)行造血干細(xì)胞移植的34例患者，其中男19例，女15例，年齡11～62歲。異基因干細(xì)胞移植21例，自體干細(xì)胞移植11例，臍血移植2例。急性髓細(xì)胞性白血病6例，急性淋巴細(xì)胞白血病4，慢性粒細(xì)胞白血病9例，淋巴瘤9例，多發(fā)性骨髓瘤3例，再生障礙性貧血1例，骨髓增生異常綜合征2例。淋巴瘤患者自體移植前有4例進(jìn)行過頭頸部的放療。

1.2 預(yù)處理方案 異基因干細(xì)胞移植白血病患者預(yù)處理方案為標(biāo)準(zhǔn)Bu/Cy或改良Bu/Cy方案加用或不加用ATG，再生障礙性貧血采用ATG+CTX方案，自體移植淋巴瘤采用CVB或BEAC預(yù)處理方案，多發(fā)性骨髓瘤采用馬法蘭進(jìn)行預(yù)處理。

1.3 防護(hù)與治療方法

1.3.1 口腔黏膜炎的防護(hù)與治療 OM嚴(yán)重程度的分級(jí)評(píng)價(jià)：采用世界衛(wèi)生組織(WHO)標(biāo)準(zhǔn)[1]，OM可分為0～Ⅳ度，0度：無黏膜炎;Ⅰ度：黏膜紅斑伴輕度疼痛，不影響進(jìn)食;Ⅱ度：黏膜紅斑明顯，散在潰瘍，疼痛加重，能進(jìn)半流質(zhì)飲食;Ⅲ度：黏膜紅斑形成，疼痛明顯，只能進(jìn)流質(zhì)飲食;Ⅳ級(jí)：黏膜潰瘍?nèi)诤铣善袎乃溃弁磩×遥荒苓M(jìn)食。OM的預(yù)防：進(jìn)行口腔護(hù)理，選用2.5%碳酸氫鈉溶液、復(fù)方氯已定含漱液交替漱口。OM的治療采用分層的方法：0～Ⅰ度以預(yù)防及觀察為主;Ⅱ～Ⅲ度在預(yù)防的基礎(chǔ)上加用生理鹽水100～250 ml+粒細(xì)胞刺激因子150 μg含漱;如疼痛明顯，采用生理鹽水100 ml+2%利多卡因5 ml含漱;Ⅳ級(jí)在以前的基礎(chǔ)上+用重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子局部應(yīng)用，5%葡萄糖注射液250 ml+兩性霉素B 25 mg預(yù)防真菌感染，必要時(shí)采用奧克噴或輔以中藥治療。

1.3.2 出血性膀胱炎的防護(hù)與治療 HC按嚴(yán)重程度分為4度：Ⅰ度為鏡下血尿，Ⅱ度為肉眼血尿，Ⅲ度為肉眼血尿伴有血塊，Ⅳ度在肉眼血尿和血塊基礎(chǔ)上并發(fā)尿道阻塞[2]。HC的預(yù)防：①預(yù)處理期間輸液量按3000 ml/m224 h勻速水化，5%碳酸氫鈉靜脈輸注總量200～400 ml/d，使尿pH穩(wěn)定在6.8～7.5，根據(jù)尿pH值調(diào)整碳酸氫鈉的用量。②在環(huán)磷酰胺(Cy)預(yù)處理時(shí)，靜脈滴注美司納進(jìn)行解救，每日用量為 Cy當(dāng)日量的1.6倍，每日量平均分為4次，Cy后0、3、6、9 h各一次。③使用利尿劑保持出入量平衡。HC的分層治療：Ⅰ～Ⅱ度：加強(qiáng)水化、堿化，使用利尿劑強(qiáng)迫利尿。Ⅲ～Ⅳ：置入三腔氣囊導(dǎo)尿管予保留導(dǎo)尿，持續(xù)膀胱沖洗，如果存在血凝塊堵塞尿管，可采用60 ml注射器抽吸生理鹽水按無菌原則反復(fù)加壓沖洗尿管，以清除血凝塊。藥物治療交替使用凝血酶、去甲腎上腺素、粒-巨噬集落刺激因子、前列腺素E等藥物，適時(shí)夾管后放尿進(jìn)行局部止血。如患者疼痛劇烈可應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥物并將利多卡因注入膀胱局部鎮(zhèn)痛。其他方法還有高壓氧及介入治療等。

2 結(jié)果

OM的發(fā)生均在預(yù)處理后骨髓抑制極期白細(xì)胞計(jì)數(shù)接近“0”時(shí)出現(xiàn)。34例患者中0度2例(5.9%)，無OM發(fā)生。32例發(fā)生 OM(94.1%)，其中Ⅰ度8例(23.5%)，Ⅱ度16例(47.1%)，Ⅲ度5例(14.7%)，Ⅳ度3例(8.8%)。經(jīng)過治療，32例OM患者中29例(90.6%)均在15 d內(nèi)痊愈(3～15 d)，中位時(shí)間為(8±2)d，2例(6.3%)30 d內(nèi)恢復(fù)，1例(3.1%)遷延至3個(gè)月恢復(fù)，此3例患者均經(jīng)過放射治療照射口腔黏膜。34例患者發(fā)生HC的為6例(17.6%)，均為遲發(fā)性，中位發(fā)病時(shí)間為移植后(29±3)d(23～46 d)，其中Ⅰ度2例(5.9%)，Ⅱ度1例(2.9%)，Ⅲ度1例(2.9%)，Ⅳ度2例(5.9%)。經(jīng)過治療，6例患者有5例痊愈，1例明顯好轉(zhuǎn)，但因合并巨細(xì)胞病毒(CMV)肺炎死亡。

3 討論

口腔黏膜炎(OM)是指口腔黏膜上皮組織的一類炎癥性和潰瘍性反應(yīng)，是HSCT術(shù)后常見的并發(fā)癥之一[3]。較嚴(yán)重的OM不僅影響了患者的生活質(zhì)量，增加了患者的痛苦，而且還使住院費(fèi)用增多。本研究表明，在進(jìn)行HSCT預(yù)處理后，幾乎所有患者或輕或重的發(fā)生OM，經(jīng)過恰當(dāng)?shù)念A(yù)防措施使口腔OM發(fā)生程度減輕，并且通過分層的治療，大大減輕了患者的痛苦，縮短了痊愈時(shí)間。口腔OM的發(fā)生時(shí)間一般在預(yù)處理后2～3 d，大部分患者會(huì)在15 d內(nèi)痊愈。分析常見原因主要有以下幾個(gè)方面[4，5]：①預(yù)處理方式。不同的預(yù)處理方式，其OM的發(fā)生率和程度也不一樣，多發(fā)性骨髓瘤采用馬法蘭預(yù)處理，OM不發(fā)生或較輕，白血病采用Bu/Cy預(yù)處理，其OM明顯較重。②化療藥物的強(qiáng)度。同樣的方案，用藥劑量大患者，OM的程度高于用藥劑量小的患者。③放射線照射。本研究中出現(xiàn)的Ⅳ度OM均經(jīng)過放射線照射口腔黏膜。并且放射治療至移植預(yù)處理的間隔時(shí)間也是重要因素之一，提示間隔時(shí)間＞1.5年，OM的程度明顯減輕。④骨髓抑制極期，粒細(xì)胞為“0”。研究發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)OM表明粒細(xì)胞即將為“0”，或處于“0”期，造血開始重建，即使較重的 OM也預(yù)示即將痊愈。

出血性膀胱炎(HC)也是造血干細(xì)胞移植術(shù)后常見的并發(fā)癥，臨床以血尿?yàn)橹鳎瑫r(shí)可伴有尿痛、尿頻、尿急、排尿不暢。其主要原因與預(yù)處理藥物環(huán)磷酰胺有關(guān)，環(huán)磷酰胺在肝臟的代謝產(chǎn)物丙烯醛通過腎臟排泄，隨尿液儲(chǔ)存于膀胱，對(duì)膀胱移行上皮造成損傷[6]。因此對(duì)于HC的預(yù)防尤為重要，通過大量水化、堿化利尿，使用美司鈉解救能明顯降低HC的發(fā)生率。細(xì)心的觀察尿液顏色，檢測(cè)尿液pH值，監(jiān)測(cè)尿液分析能早期發(fā)現(xiàn)HC，使之得到有效的治療，防止病情進(jìn)展。本研究發(fā)現(xiàn)2例臍血移植均發(fā)生了不同程度的HC，是否臍血移植較骨髓和外周血干細(xì)胞移植更容易發(fā)生HC尚需擴(kuò)大病例數(shù)觀察。較嚴(yán)重的HC往往伴發(fā)CMV感染或移植物抗宿主病(GVHD)，此時(shí)治療難度較大，患者死亡率較高。

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