納洛酮輔助治療小兒驚厥持續狀態66例療效觀察

侯光華

納洛酮輔助治療小兒驚厥持續狀態66例療效觀察

侯光華

目的為了探索納洛酮在搶救治療小兒驚厥持續狀中的療效。方法兩組患兒均采用常規搶救治療措施，治療組在常規搶救治療措施的基礎上加用納洛酮治療。結果治療組顯效38例，有效22例，無效6例;對照組顯效20例，有效26例，無效14例。兩組治療結果比較經統計學處理，差異有統計學意義(u=4.33，P＜0.01)。結論納洛酮可作為小兒驚厥持續狀態搶救治療的常規藥物。

驚厥持續狀態;小兒;納洛酮

驚厥是小兒時期常見的急癥，尤其是驚厥持續狀態，為驚厥的危重型，死亡率較高，嚴重威脅著患兒生命。我科于2000年1月開始嘗試應用納洛酮輔助搶救小兒驚厥持續狀態，收到了良好效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料按隨機化原則將132患兒分為治療組66例，對照組66例。治療組中男39例，女27例。對照組66例中男46例，女20例。兩組患兒均有可比性(P＞0.05)。

1.2 診斷標準參照國內左氏、沈氏、宋氏、諸氏［1-4］診斷標準。

1.3 治療方法兩組患兒均采用積極治療原發病同時進行抗驚厥治療，包括止驚、吸氧、控制高熱、加強監護、降低顱內壓、維持水、電解質及酸堿平衡，對于呼吸衰竭患兒給予呼吸興奮劑。治療組則在此基礎上加用納洛酮治療，首次給予0.02 mg/kg靜脈推注。之后用0.01～0.02 mg/(kg·h)，靜脈滴注，持續4 h.用藥天數根據原發疾病不同而決定。

1.4 觀察指標用藥期間嚴密觀察患兒呼吸、心律、心率、心音、血壓、體溫、皮膚顏色、肺部啰音、瞳孔大小及對光反應、肢體活動、神志及神經體征。

1.5 療效標準顯效:用藥10 min后抽搐停止，呼吸、心律規整，心率由慢而逐漸恢復正常，心音由低鈍無力而漸有力，口唇及面部紫紺消失，全身皮膚顏色轉紅潤，雙肺啰音消失，30 min后神志轉清;有效:用藥10 min抽搐逐漸減輕，30 min抽搐停止，心率恢復正常，心音由低鈍變為逐漸有力，皮膚顏色轉為正常，口唇及面部紫紺消失，雙肺啰音消失，1 h后神志轉清，抽搐不再發作。無效:用藥30 min后發作程度減輕，但未完全停止，或停止后反復發作，其他指標未達到有效標準，1 h后神志未轉清。

2 結果

治療組顯效38例，有效22例，無效6例;對照組顯效20例，有效26例，無效14例。兩組治療結果比較經統計學處理，差異有統計學意義(u=4.33，P＜0.01)。根據臨床觀察應用納洛酮后恢復或好轉的指標依次是:首先驚厥減輕至完全停止，呼吸由淺而慢或節律不整而轉規整，心音由低鈍漸有力，心率由慢漸正常，口唇、面部由紫紺恢復正常，雙肺啰音消失，最后神志轉清。

3 討論

關于驚厥性腦損傷的發生機制，大量基于癲癇動物模型及臨床病例的研究發現，腦啡肽和β-內啡肽作為內源性致癇物質，與腦內的氨基酸遞質系統相互作用，最終導致海馬錐體細胞及齒狀回顆粒細胞興奮性的增高，參與介導了腦損傷的發生。驚厥發作時腦內蛋氨酸-腦啡肽、亮啡肽的合成、釋放并表達，活動均增強，β-內啡肽亦有相同的增加趨勢。腦啡肽和β-內啡肽通過作用于δ或μ受體，抑制海馬CA1區錐體細胞單突觸IPSP，從而抑制“抑制性”海馬中間神經元GABA的釋放(去抑制作用)，導致興奮性氨基酸(谷氨酸)的釋放增加，激活海馬錐體細胞的NMDA受體，使NMDA受體控制的Ca2+通道釋放;阿片肽還可直接激活非NMDA受體介導的電壓依賴性Ca2+通道，最終導致大量的Ca2+內流，細胞內Ca2+增加與積聚，激活Ca2+依賴酶，引起興奮性毒性神經元損傷。此外，腦啡肽、β-內啡肽的增加還可介導呼吸抑制，心血管交感功能抑制，氧自由基釋放增加等多種病理反應，使心輸出量減少，腦血流量、腦血氧供應降低，進一步加重腦損傷。

近年來，內源性阿片樣物質(OLS)對新生兒窒息及窒息后缺氧缺血性腦病的作用日益受到重視，阿片受體拮抗劑納洛酮用于治療HIE的報道逐年增多。據近幾年來國內外研究表明β-內啡肽(β-EP)含量增高與新生兒窒息及HIE密切相關，注射β-EP可使新生鼠缺氧缺血性腦損傷時皮層腦水腫明顯加重，注射抗β-EP血清或納洛酮可使腦水腫明顯減輕［2］。盧曉欣等人在新生大鼠缺氧缺血性損傷模型中觀察到腦皮層β-EP水平增高，與腦水腫嚴重程度呈正相關。小腦延髓池注射β-EP后，皮層水腫明顯加重，β-EP注射后腹腔內注射納洛酮2～5 mg/kg，雙側大腦皮層水腫明顯減輕。曹蕾等人觀察了44例圍產期窒息新生兒，發現血漿及腦脊液中腦啡肽、β-EP及強啡肽均增高。窒息愈重其含量愈高，說明β-EP參與了驚厥持續狀態后腦損傷的病理生理機制。另據國內研究納洛酮能明顯改善腦卒中動物模型的腦血流量，增加腦灌注壓，使新生動物缺氧后的腦血流量重新分布，保證腦干等部位的血流供應。另外納洛酮尚可有效地減輕谷氨酸所致的神經毒性腦水腫，減輕腦組織內鈉的含量，防止海馬CA1區錐體細胞發生遲發性神經死亡。

納洛酮能降低缺氧缺血性腦病新生兒血漿β-EP水平，抑制氧自由基損傷，使臨床癥狀得到明顯改善，尤其對伴有中樞性呼吸衰竭、驚厥、胃腸功能紊亂的患兒，治療效果更為明顯，部分學者在臨床應用的經驗基礎上提出應用納洛酮越早越好，可增強腦細胞的抗缺氧能力，抑制腦水腫的進一步發展，提高治愈率，減少后遺癥的發生。

現已提倡將納洛酮作為搶救患兒驚厥的常規搶救藥物，由于驚厥過程中使患兒處于應激狀態，下丘腦釋放因子促使腦垂體前葉大量釋放β-EP，而產生的呼吸抑制以及肺換氣不足，導致缺氧、窒息。有學者在搶救各種原因引起的患生兒驚厥時，將納洛酮0.2～0.4 mg加入10%葡萄糖注射液以2 ml中給予靜脈注射，來不及建立靜脈通道時也可以在清理呼吸道的同時將納洛酮0.2～0.3 mg肌內注射。這樣均能在較短時間內使患兒呼吸功能得到改善，縮短患兒驚厥持續狀態后腦損傷的時間，降低病死率。

另據國內殷海明等［4］研究患兒驚厥缺氧患兒24 h內血漿中β-EP含量明顯高于正常兒，且重度患兒β-EP含量高于輕度HIE患兒，研究進一步表明β-EP在患兒驚厥中起重要作用［3］。據國內紀樹萍等［5］研究任何原因引起的中樞神經系統損傷都會導致內源性阿片類物質釋放增加，目前研究認為OLS包括α、β、γ、δ-內啡肽、強啡肽、腦啡肽等，其中β-EP活性最強分部最廣，β-EP具有鎮痛、抑制呼吸、降低血壓、減慢心率，促進缺氧缺血性腦水腫的形成和發展的作用，HIE對血漿中β-EP的含量升高，進一步證實了β-EP參與了HIE的發病過程。據國內盧曉欣等［6］研究制作了新生鼠HIE動物模型，應用β-EP抗血清和阿片受體拮抗劑納洛酮可明顯緩解腦水腫，從反面進一步證實了缺氧缺血性腦水腫的發生發展，有內源性阿片肽的參與，且研究結果表明應用納洛酮后可明顯降低死亡率，提高生存率，這與納洛酮減輕了HIE腦水腫有關。納洛酮是阿片受體特異性拮抗劑，可降低血漿中β-EP水平，對缺氧缺血性腦損傷納洛酮能增加缺氧后的腦灌注，保證腦干等重要部位的血液供應，減輕腦水腫，緩解昏迷等癥狀。另外納洛酮與分布在心腦等部位的阿片受體結合后，解除了OLS對大腦呼吸中樞及交感腎上腺系統的抑制作用，使中樞性呼吸衰竭得到改善，心輸出量增加，全身血液循環好轉，由于腦部血氧供應增加，使神經傳導、胃腸功能及腎功能改善［6］，據國內外研究證明，β-EP在中樞神經系統中具有神經遞質與神經內分泌作用，β-EP類物質降低了腦干對二氧化碳刺激的敏感性，抑制其通氣功能，從而減弱了體內維持氧交換生理平衡機制，β-EP引起心血管紊亂，導致心率減慢，呼吸減弱，呼吸暫停與通氣不足而致低氧血癥，低氧血癥進一步刺激β-EP釋放，抑制呼吸，導致中樞性呼吸衰竭。據張少丹研究發現應用納洛酮后血漿中脂質過氧化物終產物水平明顯下降，血漿磷酸肌酸激酶(CK-BB)活性明顯降低，使腦水腫明顯減輕。

本組臨床研究證明驚厥持續狀態應用納洛酮治療后臨床癥狀及體征明顯好轉，病程明顯縮短，尤其對糾正中樞性呼吸衰竭、胃腸功能紊亂、循環障礙、腎功能損害的重癥患兒效果明顯優于對照組，治療組意識障礙恢復時間、原始反射恢復時間、肌張力恢復時間較對照組明顯縮短，表明納洛酮可逆轉腦缺氧缺血后神經功能障礙，特別使凋亡的腦細胞形態及功能恢復正常，促進受損神經功能的恢復，阻斷繼發性腦損傷的發病過程，本組臨床應用證明納洛酮治療小兒驚厥持續狀態療效確切，本人認為可作為治療小兒驚厥持續狀態的常規治療藥物。

納洛酮作為特異性阿片受體拮抗劑，注射1～2 min即可顯效，能自由通過血腦屏障，小劑量可阻斷μ受體，大劑量還可阻斷κ受體，從而有效阻斷內源性阿片肽與阿片受體的結合所造成的多種病理損傷。從而有效地防止多器官功能障礙和多器官功能衰竭的發生。

臨床應用說明對于驚厥持續狀態的患兒在積極采取其他止驚措施的同時，及時應用立速氧與納洛酮，方法簡單，作用迅速，用藥后能夠快速地通過血腦屏障在腦組織中形成較高的血藥濃度，可以迅速和有效地拮抗內啡肽，緩解因內啡肽而引起的廣泛病理效應，發揮改善腦組織血流量和微循環的積極作用，進而起到保護腦細胞，減輕腦水腫，降低顱內壓的臨床效應。并且能夠促進呼吸抑制早期解除和逆轉意識障礙，具有催醒作用。防止中樞神經損害的惡化進展，從而使得患兒危險性降低，有利于日后神經功能的較好恢復［2］。

［1］左啟華.兒科學．第3版.北京:人民衛生出版社，1994:475．

［2］單英，秦炯，常李芝，等.納洛酮對反復熱驚厥腦損傷的干預作用.中華兒科雜志，2004，4:260-263．

［3］張少丹，錢培德，張淑琴，等.納洛酮治療新生兒缺氧缺血性腦病的臨床研究.中國實用兒雜志，1996，11(4):207-209．

［4］殷海明，楊艷菊，楊學峰，等.納洛酮治療31例新生兒缺氧缺血性腦病療效觀察.臨床兒科雜志，2002，20(1):694-695．

［5］紀樹萍，鄒映雪，李晶，等.伍用納洛酮治療生度新生兒缺氧缺血性腦病的療效觀察.中國實用兒科雜志，1999，14(8): 481-482．

［6］盧曉欣，洪新如，陳新民，等.納洛酮與β內啡肽抗血清實驗性治療新生鼠缺氧缺血性腦水腫.中華兒科雜志，1997，35(10): 552-553．

［7］祝益民.納洛酮在兒科急救中的應用.中國實用兒科雜志，1999，14(11):643-644．

［9］江英，王啟新，李豐，等.納洛酮治療中重癥新生兒缺氧缺血性腦病的臨床觀察及對乳酸血氣的影響.中華兒科雜志，2003，41(2):142-143．

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