結直腸癌預后的影響因素研究

張勰義，張晨鵬，孫曉光，黃 鋼

結直腸癌預后的影響因素研究

張勰義，張晨鵬，孫曉光，黃 鋼

由于結直腸癌的高發病率和高死亡率，在中國，結直腸癌顯著影響著患者的預后和生存質量。目前對于結直腸癌預后的影響因素仍無明確定論，通過總結結直腸癌影響因素可以為臨床診斷和治療提供依據，進而改善患者的預后。

結直腸腫瘤;預后;危險因素

結直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一，其發病率呈上升趨勢［1－2］。目前影響結直腸癌患者預后的因素不完全明確，預后影響因素的研究結果報道不一，本文結合近年來國內外有關研究成果，羅列影響結直腸癌預后的各種因素并進行分析，以期對各項因素的影響方式及影響大小做出評價，從而為臨床預后的判斷和治療方法的選擇提供依據，進而提高患者的生存率及生活質量。

1 臨床因素

1.1 性別 有實驗表明，384例男性直腸癌患者的生存率與同期相應女性患者無明顯差異，而保肛率為42.7%，低于女性的49.2%，結果提示解剖學的不利因素的影響主要是對手術方式的選擇，而對預后并無顯著影響［3］。由于男性盆腔解剖特點，包括局部空間狹窄、暴露困難導致了對手術方式的選擇不同，從而影響患者的預后。另外，相關文獻分析男性患者預后較女性差的主要因素是心血管并發癥、永久腸造口、急癥手術、呼吸系統并發癥及吻合口瘺［4］。

1.2 年齡 近年來大部分研究表明，青年人結直腸癌預后較老年人差，分析其主要原因可能是青年組與老年組比，黏液腺癌、低分化癌較多見，淋巴結轉移較多見［5］。研究發現青年結直腸癌具有cerbB－2蛋白高表達及DNA異倍體癌發生率高的特點，而cerbB－2蛋白高表達者及DNA異倍體癌預后差，這可能是造成青年人結直腸癌預后較差的分子生物學基礎［6］。

1.3 病程 病程是結直腸癌預后的獨立影響因素。早期診斷、早期治療的腫瘤患者，預后較晚期患者好。國外相關研究提出了“lagtime”(延遲時間)這一概念，指由提供內窺鏡檢查至確診結直腸癌的一段時間［7］。研究表明，延遲時間＜2～3個月的結直腸癌患者的死亡率與延遲時間無明顯差異，但是相比之下，較長的延遲時間與確診時腫瘤的分期有聯系。早發現、早處理是提高結直腸癌療效的重要途徑，目前提倡將大便常規、隱血試驗、直腸指診列為一線檢查。隱血試驗陽性者應找到病灶所在，直腸指診未觸及病變而指套上有血跡或直腸指診可疑及疑有高位腸癌者應盡早行結腸鏡檢查［8］。

1.4 吸煙情況 雖然眾所周知，吸煙是直腸癌進展的危險因素，但是至今沒有資料確切地表明吸煙影響腫瘤患者術后放化療結果的機制究竟是什么。國外對這種機制的研究包括兩種:一種假說是由Garrett提出的，他指出香煙中的尼古丁起到了轉運人乳頭狀肉瘤病毒DNA(HPV－DNA)的作用，他也指出吸煙時煙草中的一氧化碳 (CO)也導致了血液中碳氧血紅蛋白的大量生成，引起組織缺氧;另一種假說是吸煙抑制了細胞凋亡和免疫抑制。另外，近年來國內對C反應蛋白 (C－reactive protein，CRP)與結腸癌發病關系分析結果表明，在結腸癌患者中，吸煙者的CRP升高大于不吸煙者［9］。CRP是肝臟合成的一種急性時相蛋白，是最敏感的炎癥指標之一。CRP在心血管事件、內分泌代謝性疾病、腎功能不全、腫瘤等非感染性疾患中均有非常重要的臨床意義，被認為是該類疾病發生、發展及預后的強預測因子之一［10］。

Munro等［11］將284例術后接受綜合治療的結直腸癌患者分為吸煙人群、戒煙人群和不吸煙人群，并進行了5年生存率的分析。結果顯示吸煙人群與戒煙人群、不吸煙人群及兩人群之和相比皆有明顯差異，而戒煙人群與不吸煙人群的對比則無明顯差異。結果提示手術治療后仍吸煙的結直腸癌患者如果能戒煙，完全可能增加其生存機會。

筆者認為，雖然對于吸煙影響結直腸癌患者預后的機制尚不明確，醫務人員仍應重視其在結直腸癌患者術后放化療中所起的作用，吸煙的不良作用應當在綜合放化療前向患者告知。更好的措施是在患者確診后即進行長期宣教，告知患者吸煙的危害，達到使患者戒煙的目的，這種宣教應當是持續終身的，以達到術后康復過程中患者也能遠離這一危險因素的目的。

1.5 尿糖 高糖血癥可通過抑制結腸的動力學影響結直腸癌的預后，同時血糖可直接為腫瘤細胞提供充足的能量，從而導致預后不佳。最新的國內外研究結果顯示，尿糖水平是結直腸癌預后的獨立影響因素，對于結直腸癌術后綜合放化療的效果，糖尿病患者比非糖尿病患者差，從而導致糖尿病患者預后結果更差［12］。

1.6 血清腫瘤標志物 腫瘤標志物是指與腫瘤的發生發展相關的一類大分子物質，可以從血或其他體液中檢測到，主要是大分子蛋白質，包括腫瘤相關抗原、異位激素、酶和宿主抗腫瘤免疫反應的改變，還包括腫瘤誘導糖、脂肪和蛋白質三大代謝的改變［13］。與結直腸腫瘤關系比較密切的腫瘤標志物主要是糖類抗原系列，包括癌胚抗原 (CEA)、CA－199和CA－242。其中CEA在臨床上的敏感度和特異度較高，其在血清中的表達可隨腫瘤病理變化，故在診斷、治療和判斷預后中有其獨特的價值。腫瘤標志物作為一項檢驗指標，并不直接影響結直腸癌患者的預后，但它在臨床上可以提示預后。腫瘤標志物在判斷結直腸癌患者預后中的價值主要體現在以下兩個方面:(1)術前CEA是結直腸癌預后的獨立影響因素，根據國內外相關報導升高的術前血清CEA水平與不良預后密切相關，術前血清CEA＞5 μg/L的患者5年生存率明顯小于CEA≤5 μg/L的患者 (P=0.000)。根據Kanellos等［14］的研究，在手術進行時采集的結直腸癌患者腸系膜靜脈血，結果發現，其CEA水平不僅提示了肝轉移，同樣預測了5年生存率。 (2)術后腫瘤標志物升高提示復發或轉移。結直腸癌術后1個月內CEA降低，如CEA持久迅速增高 (＞15 μg·L－1·d－1)表示結直腸癌有擴散，預后不良。一般術后6周做CEA第一次復查，3年內每3～4個月復查1次，3～5年間每半年1次，5年后每年測1次，可檢測有無復發或轉移。

2 病理因素

2.1 病理分期 病理分期目前被認為是決定結直腸癌預后的最重要因素。凌偉等［8］對112例結直腸癌患者臨床資料進行了回顧性分析，結果顯示，A、B期患者的中位生存期是8年，3、5年生存率分別為88%和81%，C、D期患者的中位生存期是18個月，3、5年生存率分別為25%和15%，兩組生存率的差異有統計學意義。得出的結論是Ducks A、B期組的生存期明顯長于C、D期組。但是也有不少學者研究發現，Duke's分期與腫瘤預后無關。根據分析可能與下列因素有關:(1)腸壁浸潤程度和淋巴結轉移是Dukes分期的主要元素，但其結果易受手術質量和病理質量的影響。(2)對腸壁浸潤深度的判斷不準確也是一個不可忽視的原因，特別是當腫瘤侵及沒有腹膜覆蓋的周圍組織和臨近器官時，如果取材不當，容易誤判深度。(3)可能與參與分析的病例數較少有關。Dukes分期是包含腫瘤浸潤深度和淋巴結轉移及遠處轉移的綜合指標。

2.1.1 腫瘤局部浸潤情況 腫瘤浸潤腸壁深度與預后有直接關聯，浸潤越深預后越差［15］。Nakamura等［16］報道，對200例結直腸癌患者的單因素分析，腫瘤是否浸潤至漿膜層與生存率顯著相關。國內高照華［17］對淋巴結轉移陰性結直腸癌的預后研究報道，經過單因素和多因素分析，結果顯示浸潤深度是其獨立的預后因素，未浸透漿膜與浸透漿膜者5年生存率分別為86%和50%，差異有統計學意義。

2.1.2 腫瘤淋巴轉移情況 淋巴結轉移與否、轉移數量和轉移淋巴結分布與預后密切相關。Rosenberg等［18］對25年內在同一個外科手術中心進行治療的3 026例結直腸癌患者的長期研究，結果表明沒有淋巴結轉移的患者5年生存率為87%，隨著淋巴結轉移數的增加，患者的5年生存率分別為60.6%、34.4%、17.6%和 5.3%。Kristoffer等［19］對Duke'sⅣ期患者的預后研究，得出結論，淋巴結轉移率影響生存預后 (P=0.0049)，高風險與低風險組術后生存差異超過1年。

2.2 腫瘤大體類型 柳巍等［20］研究370例結直腸癌患者，單因素分析預后，發現大體類型是影響預后的獨立因素，浸潤型腫瘤患者術后生存率明顯低于隆起型和潰瘍型。雖然，也有相關研究表明，結直腸癌的不同大體類型的預后指標無統計學差異，但是這些研究的過程中不同大體類型的病例數不成比例，不能準確地進行統計學分析，故無直接參考價值。

2.3 腫瘤組織學類型和分化程度 結直腸癌較常見的組織學類型有管狀腺癌、黏液癌和未分化癌。目前，據國內大部分文獻報道，高分化 (管狀腺癌、乳頭狀癌)、低分化 (印戒細胞癌、黏液腺癌)和未分化癌患者的術后3年和5年生存率均有明顯差異，腫瘤的組織學分型影響患者預后。

2.4 腫瘤大小 對于腫瘤大小是否影響結直腸癌的預后，國內各方報道不一。宮媛等［21］將直腸癌患者腫瘤最大徑以≤4 cm、5～7 cm和≥8 cm分為3組后，隨訪其5年生存率分別為72%、64%和56%，單因素分析顯示腫瘤大小是直腸癌預后的影響因素之一 (P=0.025)。國外有研究顯示腫瘤越大，患者的預后越佳，這可能與腫瘤引起的機體免疫反應有關［16］。對于腫瘤大小與結直腸癌患者預后的關系，目前尚無定論。

3 治療因素

3.1 手術方式 結直腸癌手術方式包括根治術 (主要是Dixon術、Miles術和Hartmann術)、姑息手術和未切除手術。相關研究表明，根治術組的生存率最高，姑息切除組次之，未切除組最差 (χ2值分別為 5.21、5.69和 4.03，P ＜0.05)［8］。目前比較公認的是，根治性手術對預后起到了重要作用，姑息手術對預后是否有影響，目前尚無明確定論。

3.2 術后輔助放化療 目前結直腸癌通常采用的化療原則是:I期患者術后不常規進行輔助化療，Ⅱ期患者根據復發危險性高低選取不同的輔助化療，Ⅲ期患者常規行輔助化療。大量文獻肯定了術后化療對結直腸癌患者的生存率有顯著影響。Figueredo等［22］對2007年以前的結腸癌輔助化療的文獻分析顯示:Ⅱ期患者總生存率 (OS)/相對危險度 (RR)=0.96［95%CI(0.88，1.05)］，3年無病生存率 (DFS)/RR=0.83［95%CI(0.75，1.92)］。雖然無OS的獲益，但是發現輔助化療能顯著延長Ⅱ期患者的DFS。2007年美國臨床腫瘤學會會議上報告了隨訪6年的結果，Ⅲ期結腸癌患者總生存率顯著獲益 (73.0%和68.6%，P=0.029)［23］。對于直腸癌患者的研究同樣顯示，術后輔助化療是Ⅱ、Ⅲ期直腸癌預后的影響因素 (P＜0.05)［21］。由于直腸癌與結腸癌的解剖特性不同，致使直腸癌容易復發，所以臨床上常輔以放化療聯合控制局部復發和減少遠處轉移［24］。對124例直腸癌患者，行輔助放療者與未行輔助放療者其5年生存率分別為40.4% 和13.3%(Y=7.48，P=0.0062);5年局控率分別為73.5%和37.5%(Y=29.68，P=0.000)，多因素分析顯示術后是否輔助放療是直腸癌預后的獨立因素［25］。

對于術后化療方案的選擇目前也有了一定模式，但是對各化療方案的優缺點研究甚少。目前對高風險的Ⅱ期和Ⅲ期結腸癌患者，2004年歐洲委員會和美國食品藥品管理局批準了奧沙利鉑 (Oxa)聯合5－氟尿嘧啶 (5－FU)及LV的方案［24］。但是化療藥物有毒副作用，5－FU可引起心血管并發癥，包括心絞痛和心肌梗死，甚至引起心源性休克和死亡，臨床表現為胸骨后疼痛、惡心、嘔吐、不適、大量出汗、意識喪失，伴有瀕死感。目前，鑒于希羅達良好的療效和安全性，可以在結腸癌的輔助化療中取代5－FU聯合LV方案。總之，各種方案的研究都應以改善患者的預后、降低并發癥的發生率為目的。

4 術后康復干預

4.1 干預結果的評估 結直腸癌患者預后的評估指標既包括生存率、中位生存期，也包括患者術后的生活質量。世界衛生組織 (WHO)將生活質量定義為:在不同文化和價值體系中，個人對目標、期望、標準及與關注問題有關的生存狀態的體驗［26］。生活質量作為一項需要長期隨訪的多因素指標，應盡可能地制定一種特定模式的量表進行評估。目前評估量表主要有癌癥患者生活功能指標 (the functional living index cancer，FLIC)、癌癥康復評價系統 (cancer rehabilitaion evaluation sys－tern，CARES)、歐洲癌癥研究與治療組織的生活質量核心量表 (EORTC QLQ－C30)等。生活質量已被證實為癌癥的獨立預后因素，作為一種終結評估方法的生活質量評估是所有有關疾病結局指標中最敏感和最有力的指標。

4.2 康復干預的途徑 結直腸癌患者術后干預主要包括護理和心理調適。目前對結直腸癌患者的護理主要是對腹壁造口的護理，教會患者安裝糞袋，使糞袋緊貼腹壁造口處，不泄漏，加強對污染及造口狹窄的處理，并根據患者糞便的性狀隨時調整飲食種類，這些都能有效地防止感染，達到改善患者預后的目的。一項采用生活質量問卷對結直腸癌患者預后的研究發現，性格外向患者的生活質量得分高于性格中等和內向的患者，差異明顯［27］。提示不僅要從術后治療與護理方面提高患者的生活質量，還應注意結直腸癌患者術后的心理督導和調適。治療中患者的心理情緒會隨病情的變化而出現波動，醫務人員及家屬如能隨時注意，及時發現問題，有針對性地采取措施解決其心理障礙，則能更好地提高患者的生活質量，從而改善預后。

4.3 心理干預的對象 主要是所有結直腸癌術后患者及其所存在的心理障礙，包括:(1)抑郁與恐懼:術后對生活上的不能自理，特別是腸造瘺患者術后看到腹壁上自己腸黏膜造口，認為自己是殘廢，不愿與人接觸的自卑心理。(2)焦慮與緊張:年輕患者擔心癌癥轉移復發，年長患者擔心失去子女的親近，還害怕術后家庭經濟負擔過重。這些情緒導致的孤獨、悲觀甚至絕望，一方面作為持久的心理沖擊影響生活質量，同時心理變化可能會轉變為軀體癥狀，如乏力、納差、惡心、嘔吐、睡眠不佳等，引起機體功能失調，從而對預后產生負面影響。

4.4 心理干預的措施 目前可行的心理干預措施有:(1)讓患者充分宣泄其病情及存在的心理問題。(2)向患者講解消化道腫瘤的常識、治療及康復知識。(3)針對其存在的心理問題進行再保證、解釋、指導、建議、疏導、鼓勵及改變患者環境等。(4)對于嚴重焦慮、抑郁患者，輔以抗焦慮、抗抑郁藥物治療。

近年來出現的“癌癥俱樂部”可以看做這種干預措施的社會形態，它使得患者通過交流學習正確地認識了自己的疾病。也有一些心理學家對腫瘤患者的睡眠障礙進行治療，研究發現這種心理指導能提高腫瘤患者生活質量及腫瘤治愈率［28］。

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Prognostic Factors in Colorectal Neoplasms

ZHANG Xie－yi，ZHANG Chen －peng，SUN Xiao－guang，et al.Shanghai Jiaotong University School of Medicine Affiliated Renji Hospital Clinical Nuclear Medicine Research Institute，Shanghai 200127，China

Because of the high incidence and high mortality rate，colorectal neoplasms significantly affects the prognosis of patients and their quality of life in China.The risk factors in the prognosis of colorectal neoplasms still have no clear definitions.Through summarizing these risk factors，we can provide evidence for clinical diagnosis and treatment，which will improve the prognosis of patients suffering from colorectal neoplasms.

Colorectal neoplasms;Prognosis;Risk factors

【編者按】結直腸癌占所有腫瘤患者的10%～15%，其發病率呈上升趨勢。現代研究已經證實Th1、Th2細胞平衡失調與腫瘤的發生、發展、擴散及復發均密切相關，但免疫功能變化是否與結直腸癌的病理分期、組織分型及手術治療有關?化療對結直腸癌患者腎上腺皮質功能的影響如何?新的結直腸癌治療手段——以樹突細胞和細胞因子誘導的殺傷細胞為基礎的腫瘤細胞免疫治療效果怎樣?結直腸癌預后的影響因素有哪些?本次專題特就上述問題進行探討。

R 735.35

A

1007－9572(2011)12－4128－03

國家自然科學基金 (81071180);上海市科委項目(10JC1410000)

200127上海市，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院核醫學科上海交通大學醫學院臨床核醫學研究所

2011－05－23;

2011－11－07)

(本文編輯:陳素芳)