血管緊張素受體抑制劑的分類及臨床應用進展

陳 敏 鄭仁禮 祁 珊

（湖北醫藥學院附屬隨州市中心醫院藥劑科，湖北隨州 441300）

血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）為強效血管收縮劑，是腎素血管緊張素醛固酮系統（RAAS）中最重要的活性激素，在高血壓的生理病理中起著主要作用。AngⅡ受體至少存在2種亞型，即AT1和AT2， AngⅡ對AT1受體具有高度選擇性，比AT2受體高300倍。AT1受體拮抗劑可抑制AngⅡ介導的血管收縮，同時也抑制AngⅡ介導的腎小管鈉、水重吸收；抑制RAAS對壓力感受器的反射調控，對交感神經興奮具有抑制作用。AT1受體拮抗劑與ACEI的區別在于前者是受體水平的阻滯而非ACE途徑的阻斷，與ACEI相比，AT1受體拮抗劑作用更專一，不影響緩激肽等系統，不具有ACEI的某些副作用（如咳嗽等），可以選擇性阻滯AngⅡ與AT1受體結合，所以降壓作用更為完全[1-2]；AT1受體拮抗劑對腎功能具有保護作用，其作用機制主要是通過調節AngⅡ與受體結合所產生的生物效應而實現，AT1受體拮抗劑可拮抗AngⅡ所致的腎血管收縮，使入球小動脈和出球小動脈阻力同時下降，增加有效腎血漿流量而對腎小球濾過率無影響。因此，AT1受體拮抗劑被廣泛應用于高血壓治療，目前上市的AT1受體拮抗劑可分為3大類，本文對其分類及臨床應用進展做一闡述。

1 二苯四咪唑類

1.1 氯沙坦

氯沙坦是第1個應用于臨床的沙坦類抗高血壓藥，它的降壓作用與非洛地平、依那普利相近，降低舒張壓的作用較卡托普利更佳。氯沙坦還可與利尿劑、鈣拮抗劑、β受體阻滯劑合用，它在體內代謝后迅速生成羧酸化合物（EXP3174）而起作用，降壓平穩、長效，抑制左室肥厚、改善心衰、具有腎臟保護和預防腦卒中作用，對老年人或有腎功能不全的高血壓患者尤為適合[3]。氯沙坦的不良反應輕微，常見有頭痛、頭暈、不足1%的患者發生與劑量有關的體位性低血壓，還有出現腹瀉、偏頭痛、蕁麻疹的報道。近年來，有關氯沙坦應用于輕中度高血壓的大型試驗時有報道。Weber等[4]利用動態血壓監測（ABPM）觀察了氯沙坦的降壓療效，結果顯示50～100mg氯沙坦可產生持續24h的平穩降壓效果，且降壓作用與人體血壓自然的晝夜節律相一致；在對照臨床試驗中，首劑極少發生低血壓，且終止治療不引起血壓的突然反彈；但對嚴重高血壓患者來說，需要加用其他藥物（如利尿劑）以達到更好的降壓療效，在現有的AT1受體拮抗劑中，氯沙坦是唯一可以降低血中尿酸濃度的藥物，其用于有高尿酸的高血壓患者的治療有特殊意義[5]。

1.2 替米沙坦

替米沙坦是擁有獨特化學結構的藥物，它特有的異芳香修飾基團使該藥脂溶性很強，具有很好的組織穿透性，同時與AT1受體的親合力增強，從而使其對血管緊張素Ⅱ的拮抗作用更為強大，可有效控制血壓長達24h，尤其可良好控制清晨高血壓，副作用少且耐受性好，其突出特點是在治療高血壓的同時還可保護靶器官，并可防治相關的伴發疾病，適用于對其他降壓藥物不能耐受或過敏的高血壓患者[6]。

1.3 伊貝沙坦

伊貝沙坦是一種長效的AT1受體拮抗劑，本品及其代謝產物約78%經膽汁排泄，22%經腎清除，因此，伊貝沙坦用于肝、腎損害患者無需調節劑量，其藥動學不發生改變，尤其適用于老年人。伊貝沙坦與氯沙坦、維沙坦兩藥相比具有更強、更持久的拮抗AT1受體作用，其腎保護作用與降壓作用無直接相關[7]。

1.4 坎地沙坦

坎地沙坦與受體的結合及解離都比較緩慢，其解離率比氯沙坦、纈沙坦、伊貝沙坦等其他 AngⅡ受體拮抗劑慢5倍以上，是沙坦類藥物中對 AT1親合力最高和抗高血壓效力最強的藥物，其強大的血管收縮抑制作用是基于對受體的緊密結合與緩慢解離的基礎上的。坎地沙坦長期治療可逆轉左室肥厚，能夠降低左室重量指數，可應用于充血性心力衰竭的治療。臨床研究結果顯示，坎地沙坦在降壓的同時可使患者的腎血流量增加，腎血管阻力明顯下降，顯示出良好的腎臟保護作用；對心率、射血量和心輸出量也無明顯改變，并且不影響患者的血糖水平或血清脂質水平，并且能提高患者對胰島素的敏感性。故坎地沙坦適用于老年人、腎功能不全或伴有糖尿病的高血壓患者，對輕中度肝功能受損的患者，不必調整劑量。與ACEI相比，坎地沙坦依從性好，咳嗽和血管性水腫等不良反應發生率低，頭痛、頭暈、疲勞等不良反應的發生率與安慰劑相似[8]。

2 非二苯四咪唑類

依普沙坦是新一代抗高血壓藥物，直接作用于AngⅡAT1受體亞型，具有高度選擇性，適用于高血壓治療且可完全阻斷健康志愿者灌注外源性AngⅡ的升壓作用，抑制醛固酮分泌，阻止腎血流量降低，并對效應器起保護作用。腎臟對依普沙坦高度敏感，低濃度即能有效增加腎血流量。依普沙坦主要不良反應有頭暈、關節疼痛、鼻塞、胃腸脹氣及血中三酰甘油濃度升高。腎功能不全或輕中度肝功能障礙患者慎用；嚴重肝功能障礙以及孕婦、哺乳期婦女禁用；兒童不宜。依普沙坦與利尿劑及補鉀劑存在藥物間相互作用。

3 非雜環類

纈沙坦與AT1受體的親和力比氯沙坦大5倍，但沒有證據顯示它的作用優于氯沙坦，因此它不適用于重度的動脈高血壓；纈沙坦的作用也不比利尿劑和β受體阻滯藥更好，5000例患者的臨床觀察顯示，80mg/d纈沙坦抗高血壓療效相當于5mg/d氨氯地平或20mg/d依那普利或5～10mg/d賴諾普利或25mg/d氫氯噻嗪，臨床采用纈沙坦加利尿藥，可提高療效，Neutel等應用動態血壓監測，評估本品20、80、160、320mg/d的降壓效果，結果顯示，大于80mg/d劑量的纈沙坦能有效控制24h血壓，而不改變血壓波動節律[9]。

據報道，AT1受體拮抗劑的不良反應主要表現為：中性粒細胞減少；低血壓、心動過速、心悸；腹痛、腹瀉、惡心、便秘；總膽紅素升高、肝功能轉氨酶升高；干咳，但發生率比ACEI小。另外還有味覺異常、無尿少尿以及偶有血管神經性水腫等不良反應的報道[10]。

[1] 楊印梅，張丹參.新一類抗高血壓藥-血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑[J].張家口醫學院學報，2002，19（2）：43.

[2] 蘇定馮，繆朝玉，李紹順.抗高血壓新藥發展方向[J].中國新藥與臨床雜志，2002，20（2）：139-142.

[3] 蘇偉.氯沙坦的臨床應用和不良反應[J].職業與健康，2008，24（21）：2333.

[4] Weber M A，Byyny R L，Pratt H，et al. Blood pressure effects of the angiotensinⅡreceptor blocker，losartan[J]. Arch Intern Med，1995，155：405-411.

[5] Mallion M. Antihypertensive efficacy and tolerability of once daily losartan compared with captopril in patients with mild to moderate essential hypertension[J]. Hypertension，1995，13（suppl）：S35-S41.

[6] 吳仕平.替米沙坦-一個獨特的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑[J].重慶醫科大學學報，2006， 31（增刊）：86-88.

[7] 奚菁穎，童如鏡，宋鐘娟，等.血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的臨床應用進展[J].中國藥師，2002，5（5）：308-309.

[8] 呂向群.抗高血壓新藥坎地沙坦研究進展[J].中國藥業，2005，14（5）：78-79.

[9] 張碧玫，余文博.作用于RAAS的抗高血壓藥研究進展[J].藥學進展，2005，29（3）：136-138.

[10] 姜崎霞.血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑臨床不良反應的評價[J].中國醫師雜志，2006，8（7）：1004-1005.