成人腎母細胞瘤的臨床診斷與治療

周 凱，周文泉，葛京平，吳 波

(本文編輯:張仲書; 英文編輯:王建東)

腎母細胞瘤(Wilms'tumor)又稱腎胚胎性瘤(Nephroblastoma)，是腎臟惡性腫瘤，多見于兒童，成人腎母細胞瘤(adult Wilms'tumor，AWT)罕見。2004年1月至2010年6月我科共收治AWT 3例，現報告如下并作文獻復習。

1 臨床資料

例1.女，24歲。體檢發現右腎占位1個月伴肉眼血尿入院。彩色多普勒聲學造影檢查示：右腎下極凸向腎包膜外可見一5.6 cm×7.1 cm的類圓形低回聲團塊，界清，彩色多普勒血流顯像(color doppler flow imaging，CDFI)示周邊可見彩色血流信號；其內可見數個無回聲區，較大的約1.7 cm×1.2 cm；另見右腎下極實質內一2.9 cm×3.8 cm的低回聲團塊，與前者相連，界欠清。注入造影劑后示：右腎下極內腫塊顯示清晰，呈“快進快出”狀態，凸向腎實質內，右腎實質內腫塊較造影前明顯增大，大小約4.6 cm×4.7 cm。CT平掃：CT值為22 HU，右腎下極見類圓形低密度影，其內見不規則更低密度影，部分突出于腎形外，邊緣模糊，分界不清。CT增強：增強后CT值為50 HU，呈輕度均勻強化，其內見更低密度影未見強化，腎周間隙無異常，腹膜后未見明顯腫大淋巴結影。診斷為右腎下極占位。心電圖、X線胸片未見異常，超聲示肝膽胰脾未見占位。

例2.男，24歲。因右側腰部脹痛伴發熱3 d入院。體格檢查：體溫38.1℃，脈搏80次/min，血壓16/11 kPa。右上腹觸及腫物，邊界不清，質硬，無活動，右上腹壓痛，右腎區叩痛。實驗室檢查：白細胞計數23.3×109/L，中性粒細胞0.86，血紅蛋白143 g/L，紅細胞沉降率70 mm/h。泌尿系彩超提示：右腎區正常腎臟結構消失，為兩相互融合的等回聲團塊所替代，大小分別為14.1 cm×11.4 cm、10.9 cm×9.3 cm，團塊結構紊亂，呈“蜂窩”狀改變，CDFI示其周邊及內部見線狀彩色血流信號。進一步超聲造影示：注造影劑后，團塊周邊部于9 s左右開始顯影，由外向內快速填充，11 s左右團塊內部見線狀及團塊強化，并見多個大小不等的無造影劑充填區。印象：右腎區巨大囊性實性占位，腎癌可能。消化系彩超示：①腹水；②肝膽胰脾未見異常。CT平掃：右腎區可見一巨大的囊性腫塊影，大小約19 cm×13 cm×12 cm，腫塊邊緣較清楚，其內密度不均勻，可見散在的軟組織密度影(圖1A)。CT增強：實性部分可見強化，呈逐漸強化改變，囊性部分未見強化，與右側腰大肌分界不清，周圍軟組織受壓移位，右側腎上腺受壓上抬。印象：右腎區偏良性腫瘤(混合性上皮間質瘤)可能性大(圖1B)。X線胸片、心電圖均未見異常。為明確囊性占位內有無膿液，遂在超聲引導下行右腎穿刺造瘺術，于右腎下極囊性病變處選取2個穿刺點，以空針抽出5 ml暗紅色液體，送細菌培養和穿刺液常規檢查。結果提示為血性液體，未培養出細菌。腫瘤標志物提示：卵巢癌抗原(CA125)45.82 IU/ml，神經元特異性烯醇化酶(NSE)16.63 μg/L，血漿內毒素水平為 1.3 EU/ml，提示重度內毒素血癥。ECT檢查：右腎濾過功能減低，腎小球濾過率(GFR)34.1 ml/min；左腎濾過功能代償，GFR 85.4 ml/min。考慮患者一般情況差，腫瘤血供不豐富，若栓塞右腎動脈主干，栓塞劑易脫落引起肺栓塞，以及造影劑量大易引起對側腎功能損傷等因素，未行腎動脈栓塞和DSA造影檢查。術前行CT引導下腫瘤穿刺活檢，病理診斷為出血及變性壞死組織伴少許梭形細胞，疑為腫瘤，但未能確診。

例3.男，47歲。右側腰部陣發性脹痛1個月入院。偶伴頭暈、惡心，無畏寒、發熱。在外院行CT檢查示右腎占位。我院彩超檢查：右腎中上部見一大小約6.6 cm×7.6 cm的略強回聲團塊，內回聲分布不均勻，CDFI示其內可見彩色血流信號。診斷為右腎實性占位，考慮腎癌。消化系彩超：肝膽胰脾未見占位。血、尿常規，肝功能，血肌酐及尿素氮未見異常，心電圖、X線胸片未見異常。

2 結果

3例均經手術順利切除患腎，腫瘤最大者20 cm×15 cm×9 cm，腎臟結構已破壞，腫瘤包膜尚完整(圖2)，最小者8.5 cm×8 cm×4.5 cm，距腎門約2 cm。術后均經病理證實為腎母細胞瘤，均未見腎門淋巴結轉移。鏡檢：其中1例伴高度惡性梭形細胞腫瘤，另有1例以胚芽成分為主侵犯至周圍脂肪組織(圖3)。

免疫組化標記結果：WT1(+++)1例(圖4)，WT1(+)2例；CD99(+)3例(圖 5)；Ki67部分(+)3例；CKpan(+++)2例，CKpan(+)1例。1例加做P53(+++)、TOPOⅡ(++)；另1例加做CD117、SMA、S100、CD34、EGFR、bcl-2 均為陰性。

圖1 腹部CT平掃+增強圖像

圖2 腫瘤切面界限不清，灰紅色，有多個不規則的出血區，質地均勻、軟

圖3 成人腎母細胞瘤，瘤細胞呈片巢狀分布，侵襲性生長。瘤胞形態單一，胞質稀少，細胞核小、呈多邊形，染色質豐富，腫瘤間質為少量膠原纖維(HE×400)

圖4 腫瘤細胞核WT1彌漫陽性(EnVision×200)

圖5 瘤細胞胞質CD99陽性表達(EnVision×200)

按美國國家腎母細胞瘤研究組(National Wilms'tumor Study group，NWTS)分期標準［1］：Ⅰ期 1 例，Ⅱ期2例。3例術后恢復順利，Ⅰ期予更生霉素和長春新堿化療，Ⅱ期另加阿霉素化療，每6個月1個療程，共3個療程，隨訪至今仍生存，無復發。

3 討論

典型的Wilms瘤包括三種成分：后腎胚芽組織、間質細胞和上皮組織。腎母細胞瘤占兒童腫瘤6%～7%，而90%發生在7歲以下兒童，平均年齡在3歲左右，成人罕見，至今報道不足300例。在歐洲及美國，AWT年發病率小于2/10萬，男女及左右腎臟發生率沒有差別。

腎母細胞瘤的分子生物學形成機制仍不清楚，研究發現兩個家族性WT基因：WT1定位于染色體17q12-q21，WT2 定位于染色體19q13［2］。WT1 基因編碼鋅指結構的轉錄因子對于腎臟的發育起關鍵作用，同時WT1亦被認為是一種抑癌基因，大約10%的小兒腎母細胞瘤中WT1基因發生突變。此外，染色體位點1q和16q出現雜合性缺失(LOH)也使該腫瘤復發的風險增加。研究發現FZD2、FZD7和CTNNB1等基因上調，故推測Wnt/β-連環素信號通路參與了腎母細胞瘤的發生［3］。Su等［4］研究4例AWT樣本后發現1例出現核β-連環素。

小兒腎母細胞瘤多表現為無癥狀的上腹部腫塊，晚期才會出現肉眼血尿、腰痛等癥狀。據統計小兒腎母細胞瘤初始癥狀中血尿僅占10% ～15%。AWT多表現為腹痛、血尿、季肋部包塊，其他全身表現有發熱、消瘦及貧血等，偶可見高血壓。本組1例出現肉眼血尿，1例出現腹部包塊、腹痛伴發熱，另1例僅以腰痛為首發癥狀。疼痛可因局部浸潤、腫瘤出血和壞死、腫瘤壓迫周圍組織臟器等引起。發熱是由于腫瘤釋出的蛋白質所致，提示腫瘤進展較快。本組1例出現重度內毒素血癥。AWT多見于年輕人，30歲以下的患者占75%。AWT診斷標準［5］：①腎臟原發腫瘤；②具有原始母細胞樣梭形或圓形細胞成分；③有不成熟或胚胎樣腎小管或小球樣結構形成；④沒有腎細胞癌組織；⑤組織學圖像明確；⑥年齡大于15歲。

影像學檢查是AWT重要的輔助檢查手段。CT和MRI是目前發現腫瘤并確定其與周圍組織關系及有無轉移的重要手段。排泄性泌尿系造影可見腎外形增大，腎盂腎盞變形、伸長、移位或有破壞。部分病例腎功能減退或完全不顯影，需應用大劑量造影劑造影。82%的AWT有特征性的動脈造影表現［5］，即腫瘤少血管性，供養血管纖細，并伴纖細彎曲呈波浪狀的血管伸入腫瘤內，形成所謂“藤蔓狀”或“細面條狀”血管。本組有1例彩色多普勒超聲造影示：注造影劑后團塊內部見線狀及團塊強化，并見多個大小不等的無造影劑充填區，與AWT的少血管影像特點基本吻合，因此超聲造影檢查可能為術前診斷提供參考，且具有無創、對腎功能影響小、較經濟的特點。

AWT的確診只能依靠病理檢查，在3種特征性成分中(后腎胚芽細胞、間質細胞和上皮細胞)，后腎胚芽細胞為Wilms瘤的基本成分，間質組織占腫瘤的絕大部分，上皮細胞形成發育不全的腎小管。需與之相鑒別的疾病有：①腎細胞癌：一些腎癌可能有腺性成分和豐富的肉瘤樣或未分化的細胞，但無論成人還是兒童腎母細胞瘤都不會有腎癌中成熟的腺樣結構，故可將有無原始腎小管形成作為腎母細胞瘤與其他腫瘤的胚胎成分相鑒別的依據。②后腎腺瘤：腎臟良性腫瘤，鏡下可見腎小球和花蕾樣結構，在稍大一些腔隙內細胞堆積成球形團塊，似新生兒腎小球樣結構；如分化差時細胞密集排列呈同心圓狀細胞團，似花蕾樣。小腺泡狀結構，在細胞密集或散在分布的基礎上，部分細胞排列成小腺泡狀，背景稀疏，水腫狀，間質細胞少。③腎惡性橫紋肌樣瘤：嬰幼兒多見，瘤細胞豐富，嗜酸性，呈腺肉瘤樣排列，電鏡及免疫組化未發現橫紋肌分化。④中胚葉腎瘤：肉眼腫瘤無明顯包膜，與腎實質無明顯分界，鏡下僅含有間葉性成分，而無上皮性成分，瘤細胞無明顯異型性。⑤神經母細胞瘤：可進行骨髓穿刺、尿香草扁桃酸(VMA)和高香草酸(HVA)定量、血清乳酸脫氫酶 (LDH)、甲胎蛋白 (AFP)定量及NSE定量等檢查與之鑒別。典型的AWT中細胞角蛋白(CK)均表達陽性，部分病例CD99表達弱陽性，本組中2例CKpan強陽性，1例CKpan弱陽性，CD99均表達弱陽性，與之相符。由于腎母細胞瘤多方向、多潛能使免疫組化呈多向性表達，如上皮膜抗原(EMA)、波形蛋白(Vimentin)、NSE及S100等陽性表達均有助診斷。本組1例術前曾在CT引導下行腫瘤穿刺活檢，仍未能明確診斷。經皮腎穿刺活檢對小兒腎母細胞瘤診斷率高達90%，但在成人由于此病較為罕見且穿刺所取組織較少，故仍有誤診或漏診的可能，應引起注意。

據報道，未成熟的畸胎瘤和惡性間葉瘤，兩者亦不形成腎小管和腎小球樣結構，也應注意對之加以鑒別。另外對所有腎母細胞瘤的患者均應行肺部及肝臟檢查，因為本病最易轉移至肺部，其次為肝臟。但本組無一例發生遠處轉移。雖然從病理上講AWT與小兒腎母細胞瘤在顯微鏡下并無差別，成人的預后卻比小兒差。由于AWT發病率低，目前仍參照兒童腎母細胞瘤分型及分期。NWTS把病理標本與臨床結果聯系起來，將多種組織特征分為預后較好的和不好的兩組［1］。

由于病例較少，故而AWT目前仍無一個被廣泛認可的治療方案。手術切除腫瘤是首選治療方法，只要病情允許應盡可能切除原發灶甚至轉移灶，如腫瘤較大可先行腎動脈栓塞或術前放、化療后再行腫瘤切除。而對腫瘤可順利切除的患者一般不主張行術前放、化療。以NWTS為代表的學者則主張根據分期不同選擇不同的治療方案。NWTS指出，臨床分期是腫瘤侵襲性的重要標志，即使是小劑量化療，亦可破壞腫瘤的組織結構，從而不能進行分期，結果是可能導致誤診或給予不適當的治療方案［6］。

AWT治療關鍵是根據術后病理行規范化的輔助治療，輔助治療多遵循化療(二藥或三藥聯用)、腎區及轉移灶的放療、雙肺預防性放療等聯合治療原則。研究認為Ⅰ期AWT采用更生霉素和長春新堿化療6個月；Ⅱ期以上患者還要加阿霉素化療15個月；對Ⅲ期AWT建議用更生霉素、長春新堿和阿霉素聯合化療15個月并對瘤床進行放療［7］。Kaur等［8］提出對于早期AWT，順鉑與足葉乙苷聯合應用可作為化療一線方案。王子平等［9］報道，對于Ⅰ期AWT患者術后化療+腎區及雙肺預防性放療最長無瘤生存達28年。我們認為應根據分期采取規范化的治療方案，盡量減少治療措施疊加，縮短治療時間，提高患者的生存質量。鑒于本病Ⅲ、Ⅳ期易發生雙肺轉移，可行全肺預防性照射。對于復發患者只用放療結合化療(放線菌素D加長春新堿加阿霉素三藥聯用)也可取得較好效果［6］。

綜上所述，AWT是一種非常罕見的惡性腎實體瘤，與兒童的腎母細胞瘤差別較大，發病率低，預后不佳。成人出現腰背部疼痛、季肋部包塊，影像學發現腎腫物，需要考慮Wilms瘤的可能。由于超聲、CT、MRI和腎動脈造影等影像學診斷僅能顯示腎腫物的存在，所以AWT的術前診斷比較困難，但超聲聲學造影為本病提供了新的診療手段，疾病的預后與其臨床分期、組織分化和治療方式有關。由于目前尚不能進行大規模的臨床研究，尚不能提供公認的最好的治療模式，因此有必要進行多學科聯合研究作進一步的探索。對疾病早期診斷、早期治療及術后根據病理分型和分期進行規范化治療，可明顯提高治愈率并改善其預后。

［1］夏同禮.現代泌尿病理學［M］.北京：人民衛生出版社，2002：138-139.

［2］Eble JN，Sauter G，Epstein JI，et al.泌尿系統及男性生殖器官腫瘤病理學和遺傳學［M］.馮曉莉，何 群，陸 敏，等譯.北京：人民衛生出版社，2006：45-49.

［3］Nakamura L，Ritchey M.Current Management of Wilms'tumor［J］.Curr Urol Rep，2010，11(1)：58-65.

［4］Su MC，Huang WC，Lien HC.Beta-catenin expression and mutation in adult and pediatric Wilms'tumors［J］.Apmis，2008，116(9)：771-778.

［5］田 艷，趙玉亮.成人腎母細胞瘤診斷治療現狀［J］.腫瘤基礎與臨床，2009，22(3)：275-277.

［6］蔣也平，孫 寧，沈 穎，等.腎母細胞瘤的化療和放療［J］.中國實用兒科雜志，2008，23(3)：234-236.

［7］Arrigo S，Beckwith JB，Sharple S，et al.Better survival after combined modality care for adults with Wilms'tumour：a report from the National Wilms'tumour study［J］.Cancer，1990，66(5)：827-830.

［8］Kaur N，Gup ta A，Shrivastava UK，et al.Adult Wilms'tumor：management considerations［J］.Int Urol Nephrol，2005，37(1)：17-20.

［9］王子平，孫 燕，林 琳.11例成人腎母細胞瘤臨床治療分析［J］.中國腫瘤臨床，2002，29(9)：619-621.