質(zhì)子泵抑制劑的臨床研究

段光霞

消化性潰瘍的治療從以外科手術(shù)減少潰瘍復(fù)發(fā)到使用H2受體拮抗劑，治療手段發(fā)生了重大變革，但停藥后復(fù)發(fā)率仍高達(dá)60%～70%[1]。1988年第一個質(zhì)子泵抑制劑(Proton-Pump Inhibitor，PPI)奧美拉唑上市以來，質(zhì)子泵抑制劑己成為胃酸相關(guān)性疾病治療的臨床應(yīng)用廣泛、療效最好的藥物。為了能夠更好的讓臨床充分認(rèn)識質(zhì)子泵抑制劑，我們對此進(jìn)行了研究分析，現(xiàn)匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取臨床近年來臨床常用質(zhì)子泵抑制劑藥物，瑞典Astra Hassle公司生產(chǎn)奧美拉唑，商品名洛賽克;日本T akeda(武田)制藥株式會社生產(chǎn)蘭索拉唑，商品名達(dá)克普隆;德國Byk Gulden藥廠生產(chǎn)泮托拉唑，商品名泰美尼克;日本Eisai(衛(wèi)材)制藥株式會社生產(chǎn)雷貝拉唑，商品名Pariet;英國Ast ra Zeneca公司生產(chǎn)依索拉唑，商品名艾司奧美拉唑;日本Nippon Kayaku(化學(xué))制藥株式會社生產(chǎn)的萊米諾拉唑。

1.2 方法對選取的質(zhì)子泵抑制劑藥物進(jìn)行研究，觀察各種藥物的生物利用度、血漿藥物濃度達(dá)峰時間、血漿半衰期、排泄途徑。

2 結(jié)果

對奧美拉唑、蘭索拉唑、泮妥拉唑、雷貝拉唑鈉、依索拉唑、萊米諾拉唑進(jìn)行藥物的生物利用度、血漿藥物濃度達(dá)峰時間、血漿半衰期、排泄途徑進(jìn)行研究，具體見表1。

表1 質(zhì)子泵抑制劑藥物觀察研究內(nèi)容

3 討論

人體的胃每天產(chǎn)生大量的鹽酸，使胃液的pH值接近于1，胃壁細(xì)胞H+，K+2ATP酶通過水解ATP能特異性地將H+泵入胃腔內(nèi)。質(zhì)子泵有V型質(zhì)子泵(即H+2ATP酶)和P型質(zhì)子泵(即H+，K+2ATP酶)，均負(fù)責(zé)離子的轉(zhuǎn)運(yùn)[2]。質(zhì)子泵分布在壁細(xì)胞內(nèi)的光面管泡及分泌小管的膜上，近年研究表明H+/K+-ATP酶是一個多功能的酶，有H+、K+離子結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)，水解ATP，CL離子轉(zhuǎn)運(yùn)等功能。在受體和第二信使的作用下，質(zhì)子泵分解ATP獲得能量，通過H+、K+轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，將胞漿內(nèi)H+泵入胃腔，再與CL形成胃酸。抑制H+/K+-ATP酶的活性即可阻斷由任何刺激引起的胃酸分泌[3]。

質(zhì)子泵抑制劑有效地抑制壁細(xì)胞H-K-ATP酶，能阻斷作用于壁細(xì)胞受體的任何刺激，因而減少基礎(chǔ)酸排出量，抑制組胺、五肽胃泌素、乙酰膽堿等引起的胃酸分泌，使24 h胃酸持久受到抑制，經(jīng)24 h胃內(nèi)pH檢測，pH值均在4以上，為潰瘍愈合創(chuàng)造有利條件。并能在抑酸后負(fù)反饋?zhàn)饔弥幸鸶呶该谒匮Y，增強(qiáng)胃黏膜血流量，從而加快潰瘍愈合。

質(zhì)子泵抑制劑抗幽門螺旋桿菌的作用表現(xiàn)在兩個方面:直接抑制Hp。其機(jī)制為質(zhì)子泵抑制劑在酸性環(huán)境中活性增強(qiáng)，并可穿透黏液層與Hp表層的尿素酶結(jié)合，抑制尿素酶活性而達(dá)到抑制Hp作用。質(zhì)子泵抑制劑可與抗生素發(fā)揮協(xié)同作用，許多抗生素在體外有很強(qiáng)的抗0，但不耐酸，在胃酸中易被降解，不能充分發(fā)揮作用，用質(zhì)子泵抑制劑后，胃內(nèi)pH升高，為抗生素發(fā)揮抗幽門螺桿菌作用提供了較好的pH環(huán)境，使不耐酸的抗生素能發(fā)揮最大的殺菌效應(yīng)。

1979年合成1988年在瑞士上市奧美拉唑該藥抑酸完全，作用強(qiáng)，持續(xù)時間長，對消化性潰瘍療效高，療程也較短，優(yōu)于H2RA。經(jīng)過CYP特別是CYP2C19代謝的藥物，如地西泮、苯妥英、華法令等，其半衰期因與本品合用而延長，進(jìn)而延長它的藥效[4]。

1992日本武田公司開發(fā)的蘭索拉哇為第二代質(zhì)子泵抑制劑，其構(gòu)造特征是吡啶環(huán)4位上有含氟的烷氧基[5]。親脂性增強(qiáng)，可迅速透過細(xì)胞膜而發(fā)揮作用，生物利用度較奧美拉唑提高30%，與奧美拉唑的代謝機(jī)制基本相同，故他們能延長地西泮、苯妥英等藥物的代謝與排泄。

1995年在德國上市的泮妥拉唑?yàn)槎檠趸拎そY(jié)構(gòu)，在吡啶環(huán)4位上去甲基并與硫酸鹽結(jié)合。其特點(diǎn)是對細(xì)胞色素P45依賴酶的抑制作用非常弱，對壁細(xì)胞的選擇性作用比奧美拉唑更專一，而生物利用度較之奧美拉唑提高，在與其他藥物伍用時安全性和有效性均高于奧美拉唑和蘭索拉唑。本品在代謝過程中有一個轉(zhuǎn)硫基作用且對細(xì)胞色素P450依賴性酶的親和力低，故抑制作用較弱。

1988年上市的雷貝拉唑，對質(zhì)子泵的抑制速度快于其他同類產(chǎn)品，這反映了其對胃壁細(xì)胞細(xì)管有更快的激活作用[6]。雷貝拉唑?qū)|(zhì)子泵的抑制速度快于其他同類產(chǎn)品，這反映了其對胃壁細(xì)胞細(xì)管有更快的激活作用。主要通過非酶代謝，受細(xì)胞色素P450影響較小，與華法林、安定、苯妥英、茶堿等合用時不會發(fā)生相互作用，是較安全的質(zhì)子泵抑制劑。

2000年問世的依索拉唑作用較奧美拉唑強(qiáng)60%，對胃酸的持續(xù)控制和維持胃內(nèi)酸度大于4的時間更長，是迄今抑制胃酸能力最強(qiáng)的質(zhì)子泵抑制劑。它也是質(zhì)子泵抑制劑的第一個異構(gòu)體用于治療酸相關(guān)性疾病。依索拉唑的代謝也主要通過CYP2C19，其余的則通過CYP3A4，但由于此二酶介導(dǎo)依索拉唑與奧美拉唑代謝的比例不同，可能這兩種質(zhì)子泵抑制劑與酶相對親和力有別，故對藥物相互作用影響。

萊米諾拉唑于2000年在日本上市為一種既抗胃酸又兼具胃黏膜保護(hù)作用的新藥，它可促進(jìn)胃凝膠層粘蛋白的生物合成，刺激胃黏膜的前列腺素的生物合成，抑制胃黏膜血管通透性的增加，并可促進(jìn)胃液的分泌。

[1]梁建華，張石革.質(zhì)子泵抑制劑的研究進(jìn)展與臨床應(yīng)用.中國藥房，2002，13(1):51.

[2]遇蘇寧，張三奇，楊春娥.質(zhì)子泵抑制劑的研究進(jìn)展.中國新藥雜志，2002，21(11):680.

[3]崔嵐，袁靜，楊惠娣.艾司奧美拉唑.中國新藥雜志，2001，10(3):170.

[4]劉紅春，劉厚鈺.質(zhì)子泵和質(zhì)子泵抑制劑研究進(jìn)展.臨床內(nèi)科雜志，2002，19(2):85.

[5]方裕強(qiáng)，許國銘.質(zhì)子泵抑制劑的研究進(jìn)展.中華消化雜志，2009，29(9):50.

[6]劉宇宏，王世鑫.近年來質(zhì)子泵抑制劑的研究進(jìn)展.中國新藥雜志，2001，10(3):161.