腎移植術(shù)后TOR-I替代CNI免疫抑制治療的Meta分析

吳斌，吳逢波，盧靜，于磊，唐堯#（.四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科，成都市6004；2.四川大學(xué)華西藥學(xué)院，成都市 6004）

自20世紀(jì)80年代以來，鈣調(diào)蛋白抑制劑（Calcineurin inhibitor，CNI）成為腎移植術(shù)后免疫抑制標(biāo)準(zhǔn)治療藥物之一；但在其降低術(shù)后急性排斥反應(yīng)、提高存活率的同時，也帶來嚴重腎臟毒性風(fēng)險[1]。雷帕霉素靶位抑制劑（Target-of-rapamycin inhibitor，TOR-I）是新型免疫抑制劑，研究表明TOR-I能夠改善CNI造成的腎臟毒性[2，3]。為此，一些研究探討了CNI撤除治療方案[4，5]：Mulay等[5]發(fā)現(xiàn)術(shù)后CNI干預(yù)一段時間撤除后代以TOR-I治療，雖然造成術(shù)后急性排斥反應(yīng)增加，但不對近期存活率造成影響，同時改善了腎臟功能。然而，腎移植術(shù)后立即給予TOR-I替代CNI免疫抑制治療的有效性和安全性如何，有必要進行評價。因此，本研究將采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦方法，對其進行系統(tǒng)分析。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻類型。納入隨機對照試驗（Randomized controlled trial，RCT）。

1.1.2 患者類型。納入腎移植患者。排除全身或局部感染患者；室性心律失常患者；近5年內(nèi)有惡性腫瘤史患者；胃腸功能障礙影響藥物吸收患者；多器官移植患者；孕婦等。

1.1.3 干預(yù)措施。試驗組術(shù)后立即給予TOR-I，對照組術(shù)后立即給予CNI，即TOR-I（西羅莫司、依維莫司）vs.CNI（環(huán)孢素A、他克莫司）；其余聯(lián)合治療藥物2組一致。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)。急性排斥反應(yīng)；腎小球濾過率；患者存活率；移植物存活率；不良反應(yīng)等。

1.2 文獻檢索與數(shù)據(jù)提取

在Cochrane圖書館（2009年第3期）及Medline、Embase、SCI、CBM數(shù)據(jù)庫中采用主題詞與自由詞聯(lián)合方式進行檢索；手工檢索重要參考文獻及其他腎移植相關(guān)文獻，檢索時間截止至2009年9月。文獻篩選及數(shù)據(jù)提取均由2名研究員獨立進行后核對，發(fā)生分歧協(xié)商解決或由第三研究員協(xié)助解決。如果一個研究多次報道，最早并且數(shù)據(jù)完整的報道納入分析。

1.3 質(zhì)量評價與統(tǒng)計分析

該研究中除不良反應(yīng)外的結(jié)局指標(biāo)均為客觀指標(biāo)，故盲法不作為質(zhì)量指標(biāo)。因此，質(zhì)量評價指標(biāo)包括：隨機方法，隱藏分配，及對丟失數(shù)據(jù)是否采用意向性（ITT）分析方法；按方法學(xué)質(zhì)量由高到低分為A、B、C 3級。

效應(yīng)量合并分析采用RevMan 5.0軟件。先檢驗各研究的臨床異質(zhì)性，必要時劃分亞組。采用Q檢驗統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，檢驗水準(zhǔn)為α＝0.10；經(jīng)檢驗無異質(zhì)性（P＞0.10）的研究采用固定效應(yīng)模型合并，存在異質(zhì)性（P＜0.10）的采用隨機效應(yīng)模型分析。對分類變量采用危險比（RR）或危險差（RD）、連續(xù)變量采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）并用95%置信區(qū)間（95%CI）表示合并效應(yīng)量。必要時進行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及納入文獻信息

初步檢索得到文獻989篇；初步排除后152篇進入第2篩選；排除非隨機試驗、無對照、對照不符、綜述等，43篇進入第3次篩選；再排除33篇給藥方式不符的研究、摘要性報道和無法獲得全文的會議論文，最后納入10篇符合標(biāo)準(zhǔn)的RCT報道[6～15]，TOR-I制劑均為西羅莫司，主要信息及納入文獻質(zhì)量評價結(jié)果見表1（表中，SIR代表西羅莫司；CsA代表環(huán)孢素A；S-CsA代表標(biāo)準(zhǔn)劑量環(huán)孢素A；TAC代表他克莫司）。

表1 納入文獻主要信息Tab 1 General information of included literatures

2.2 結(jié)局指標(biāo)分析

2.2.1 有效性。對急性排斥反應(yīng)、腎小球濾過率、患者存活率、移植物存活率進行Meta分析（表2）：TOR-I組對比CNI組，急性排斥反應(yīng)發(fā)生率升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；腎小球濾過率升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；患者存活率和移植物存活率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 腎移植術(shù)后TOR-I替代CNI免疫抑制治療的有效性分析結(jié)果Tab 2 Effectiveness analysis of immunosuppressive therapy of TOR-I instead of CNI after kidney transplantation

2.2.2 安全性。各研究均有不良反應(yīng)（ADR）報道，選取能合并的典型ADR進行Meta分析，分析結(jié)果見表3：其中，術(shù)后糖尿病、高血壓、傷口感染和白血病在2組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義；對比CNI組，TOR-I組CMV感染降低，貧血、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥發(fā)生率增加，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

表3 腎移植術(shù)后TOR-I替代CNI免疫抑制治療的安全性分析結(jié)果Tab 3 Safety analysis of immunosuppressive therapy of TOR-I instead of CNI after kidney transplantation

CNI在免疫抑制治療中常導(dǎo)致腎臟毒性、血液系統(tǒng)毒性、術(shù)后糖尿病、高血壓、感染和脂代謝紊亂等ADR[16]；基于當(dāng)前證據(jù)，TOR-I替代治療能保護腎臟功能、降低CMV感染，但貧血、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥發(fā)生風(fēng)險升高。在納入研究中，Ekberg等[13]采用低劑量干預(yù)，結(jié)果顯示低劑量西羅莫司并不具有療效優(yōu)勢，且ADR發(fā)生率最高。所以，TOR-I干預(yù)效果可能與劑量相關(guān)。Meta分析發(fā)現(xiàn)，TOR-I與CNI相比急性排斥反應(yīng)增加，這也是脫落治療人數(shù)增加的主要原因；但不影響患者存活率和移植物存活率，這可能是腎移植患者使用TOR-I后，一方面排斥反應(yīng)發(fā)生率增加，另一方面腎臟毒性降低，兩方面相互作用的結(jié)果。

本次評價發(fā)現(xiàn)，TOR-I在腎移植后免疫抑制治療中利弊并存。但結(jié)果主要居于短期隨訪研究，對長期療效和安全性尚不能確定。另外，各研究存在臨床異質(zhì)性，特別在藥物干預(yù)劑量上存在一定差異，可能存在潛在偏倚。

綜上所述，對比CNI，TOR-I在腎移植術(shù)后免疫抑制治療中能改善腎臟功能，不改變患者存活率與移植物存活率，并降低CMV感染發(fā)生率；但短期急性排斥反應(yīng)發(fā)生率、貧血、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥發(fā)生率風(fēng)險增加。期待高質(zhì)量、長期隨訪研究報道的進一步證實。

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