早期應用他汀類藥對膿毒癥患者炎性因子及預后的影響

王愛田，高景利，李曉嵐，馬宇杰，闞志生，陳朔華（華北煤炭醫學院附屬開灤醫院ICU，唐山市 063000）

膿毒癥是臨床常見的多發危重疾病，進一步發展可導致嚴重膿毒癥/膿毒癥休克和多臟器功能衰竭綜合征（MODS）[1]。膿毒癥是重癥監護室（ICU）內主要的死亡原因，其死亡率高達50%～90%。近年來，他汀類藥的非降脂作用受到很多學者的關注。動物實驗和臨床試驗研究表明，他汀類藥具有較強的抗炎功效，能夠抑制許多炎癥因子的表達。本研究采用前瞻性研究，觀察在膿毒癥的治療過程中早期已應用他汀類藥治療的患者與未應用過他汀類藥的患者其血中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、超敏 C 反應蛋白（hs-CRP）水平的變化及預后的差異。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇我院2007年1月－2010年7月ICU收治的膿毒癥患者86例，男性62例，女性24例，平均年齡（65.3±13.1）歲。入選標準：年齡≥40歲，有明確的細菌學感染（臨床、放射或實驗室證據）。膿毒癥的診斷標準依據2001年美國胸科醫師學會和危重病醫學會（ACCP/SCCM）會議的定義[2]，即患者有明確的感染灶，伴有如下表現2項以上者：（1）體溫＞38℃或＜36 ℃；（2）心率＞90次/min；（3）呼吸頻率＞20次/min，或二氧化碳分壓（PCO2）＜4.3 kPa；（4）血白細胞＞12×109·L－1或＜4×109·L－1，或幼稚型細胞＞10%。排除標準：年齡＜40歲，急性冠脈綜合征、急性心源性肺水腫、孕婦、惡性腫瘤患者。按是否應用過他汀類藥分為非他汀組44例和他汀組42例。他汀組因其基礎疾病（如高血壓、高血脂、冠心病、糖尿病等）在入選之前已應用他汀類藥（如氟伐他汀、阿托伐他汀等，按常規劑量服用40 mg，每晚服用1次），療程4周以上。2組年齡、性別、急性生理學與慢性健康狀況評分Ⅱ（APACHEⅡ評分）比較差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 2組一般資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general information between two group（s±s ）

表1 2組一般資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general information between two group（s±s ）

APACHEⅡ評分/分23.7±6.5 24.4±6.3 t＝0.507＞0.05組別非他汀組他汀組統計值P n 性別男31 30 χ2＝0.010＞0.05女44 42 13 12年齡/歲64.8±11.6 65.1±12.5 t＝0.115＞0.05

1.2 研究方法

患者診斷膿毒癥即開始監測生命體征變化，給予早期目標性血流動力學支持，開通靜脈補液通路，部分患者實施中心靜脈插管，維持循環功能，監測有創動脈壓及中心靜脈壓（CVP）。積極的液體復蘇，以維持有效血壓及尿量；低血壓不能糾正者，應用血管活性藥。對所有患者在液體復蘇的同時，積極行相關檢查，明確感染原因，必要時盡早手術，給予呼吸支持，抗炎、抑酸、控制血糖等其他基礎治療。觀察2組治療前、后臨床癥狀和體征變化，同時測定治療前及治療后28 d血TNF-α、IL-6、hs-CRP水平，不足28 d死亡者，采取最后一天血標本并送檢。

1.3 檢測指標及方法

記錄患者機械通氣時間，統計28 d死亡率。所有研究對象于清晨抽取空腹靜脈血5 mL，低溫3 000 r·min－1離心，分離血清，儲存于－70℃冰箱備用，采用雙抗夾心酶聯免疫吸附（ELISA）法檢測TNF-α、IL-6，試劑盒均購自深圳晶美生物工程有限公司。另采靜脈血2 mL，分離血清后化驗室應用免疫比濁法測定hs-CRP。

1.4 統計學方法

應用SPSS 13.0統計軟件處理，計量數據以均數±標準差（±s）表示，2組間比較采用t或χ2檢驗，治療前、后比較采用配對t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組治療前、后TNF-α 、IL-6、hs-CRP水平的變化

非他汀組與他汀組治療前血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平比較差異無統計學意義（t值分別為0.425、0.151、0.535，P＞0.05）。非他汀組與他汀組治療后28 d血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平變化較本組治療前明顯降低（t值分別為6.362、4.389、6.362、7.781、7.531、9.206，P＜0.01），其中他汀組下降更明顯（t值分別為5.344、4.194、3.919，P＜0.01），見表2。

表2 2組治療前、后TNF-α、IL-6、hs-CRP水平比較（±s）Tab 2 Comparison of the levels of TNF-α ，IL-6 and hs-CRPbefore and after treatment between two group（s±s ）

表2 2組治療前、后TNF-α、IL-6、hs-CRP水平比較（±s）Tab 2 Comparison of the levels of TNF-α ，IL-6 and hs-CRPbefore and after treatment between two group（s±s ）

與本組治療前比較：＊P＜0.01；與非他汀組治療后比較：＃P＜0.01compared with before treatment：＊P＜0.01；compared with nonstatin group after treatment：＃P＜0.01

組別非他汀組（n＝44）他汀組（n＝42）hs-CRP/mg·L-1 26.48±8.73 16.71±5.25＊27.53±9.48 12.48±4.73＊＃治療前治療后治療前治療后TNF-α/pg·mL-1 49.24±17.47 36.46±10.53＊47.68±16.49 25.34±8.62＊＃IL-6/pg·mL-1 178.5±52.4 135.4±38.7＊180.3±58.2 103.4±31.5＊＃

2.2 2組機械通氣時間及28 d死亡率比較

他汀組機械通氣時間及28 d死亡率低于非他汀組（P＜0.05），見表3。

表3 2組機械通氣時間及28 d死亡率比較（±s）Tab 3 Comparison of mechanical ventilation time and 28-day mortality between two group（s±s ）

表3 2組機械通氣時間及28 d死亡率比較（±s）Tab 3 Comparison of mechanical ventilation time and 28-day mortality between two group（s±s ）

與非他汀組比較：＊P＜0.05compared with the non-statin group：＊P＜0.05

組別非他汀組他汀組t或χ2 n 44 42機械通氣時間/d 10.18±3.63 6.25±1.79＊6.32 28 d死亡/（n，%）17（38.6）8（19.0＊）3.999

3 討論

近年研究表明，他汀類藥不僅具有降脂作用，還具有改善內皮功能、抑制炎癥反應、穩定粥樣斑塊、影響凝血機制等一系列降脂外作用。Thomsen[3]等進行了一項前瞻性連續觀察研究，入選住院治療的菌血癥患者5 353例，提前使用和未使用他汀類藥患者0～30 d的死亡率分別為20.0%、21.6%；對幸存者31～180 d的死亡率進行觀察，提前使用和未使用他汀類藥的患者死亡率分別為8.4%、17.5%。提示，他汀類藥與菌血癥感染31～180 d的死亡率密切相關，對降低此期的死亡率可能有一定作用。

膿毒癥時激活的單核細胞等大量釋放TNF-α，TNF-α在早期即顯著升高，作用于血管內皮細胞，引起內皮細胞損傷或血栓形成，提高中性粒細胞的吞噬能力，促進過氧化物陰離子的產生，對血管內皮的粘附因子如ICAM-1有上調作用，造成毛細血管滲漏和組織損傷。TNF-α還可通過激活細胞因子級聯反應，誘發IL-1β、IL-6等二級炎癥介質的合成，引起炎癥反應，導致全身代謝亢進、微血管損傷、血流動力學障礙，最終導致MODS。CRP是肝臟合成的急性反應蛋白，是機體炎癥狀態的一個敏感指標。促炎癥細胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6能刺激肝細胞合成并釋放CRP，其中以IL-6的作用最為重要[4]。普伐他汀可通過抑制炎性因子CRP、TNF-α的產生，抑制炎癥反應，延緩糖尿病腎病的進展，改善腎功能[5]。對嚴重感染的患者，其血中IL-6、hs-CRP持續升高提示預后不良。因此，監測血中炎性因子水平可以反映膿毒癥的嚴重程度和預后。

本研究結果表明，膿毒癥患者治療前炎性因子TNF-α、IL-6及hs-CRP水平均高于治療后，說明急性期炎性反應強烈，早期應用他汀類藥組的TNF-α、IL-6及hs-CRP水平較非他汀組低，且差異有統計學意義，說明他汀類藥具有一定的抗炎作用。其機制可能與他汀類藥降低T細胞的活性、減少抗原提呈細胞上主要組織相容性復合體（MHC）Ⅱ類分子的表達、減少外周血單核細胞趨化因子的合成、改善血管內皮功能、抑制血小板聚集、抗炎及降低血漿C反應蛋白活性、增強迷走神經張力等作用有關[6，7]。本研究發現，他汀組機械通氣時間及28 d死亡率明顯低于非他汀組，說明早期應用他汀類藥對膿毒癥患者的預后有一定改善作用，為膿毒癥患者臨床應用他汀類藥提供了依據。這一結果與Dobesh等[8]研究結果相一致。

目前，他汀類藥治療膿毒癥的確切機制、用藥時機及劑量尚不明確。是否所有他汀類藥都具有抗炎效應，他汀類藥降低CRP和降低血漿膽固醇哪個更重要也不明確，還需進行大規模隨機臨床試驗來證實。

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