西地那非聯(lián)合貝前列素治療先天性心臟病并肺動(dòng)脈高壓的療效觀察Δ

梁新亮，盧厚新，劉煜昊，張傳軍（河南省人民醫(yī)院，鄭州市 450003）

先天性心臟病在我國(guó)發(fā)病率約0.8%，因各種原因約1%的患者形成肺動(dòng)脈高壓（PAH）[1]。PAH呈進(jìn)展性，發(fā)展到晚期時(shí)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。臨床常用經(jīng)胸心臟超聲檢查來估測(cè)肺動(dòng)脈壓，但是經(jīng)右心導(dǎo)管檢查測(cè)定肺動(dòng)脈壓是被世界所認(rèn)同的檢測(cè)方法，即金標(biāo)準(zhǔn)。此方法準(zhǔn)確，且能提供更多的血流動(dòng)力學(xué)方面信息。盡管目前PAH的靶向藥物治療取得一定進(jìn)展[2]，但使用方法、療效差強(qiáng)人意，尋找簡(jiǎn)單實(shí)用治療方案是國(guó)內(nèi)、外研究的熱點(diǎn)。我院以右心導(dǎo)管為主要標(biāo)準(zhǔn)入選先天性心臟病并PAH患者，聯(lián)合2種相對(duì)便宜的口服藥西地那非和貝前列素治療，現(xiàn)將治療效果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

病例來源于2009年5月－2011年5月在河南省人民醫(yī)院住院患者，經(jīng)心臟超聲診斷為簡(jiǎn)單的先天性心臟病并PAH，并行右心導(dǎo)管檢查證實(shí)為PAH：平均肺動(dòng)脈壓（mPAP）≥25 mmHg，肺毛細(xì)血管楔壓（PCPW）≤15 mmHg，肺血管阻力（PVR）≥240 dyn.s.cm－5，心指數(shù)（CI）正常或下降[3]。共62例，其中男性37例，女性25例；年齡12～56歲；房間隔缺損（ASD）21例，室間隔缺損（VSD）19例，動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（PDA）22例，其他先天性心臟病均排除。服藥期間未行手術(shù)及介入治療。

1.2 研究方法

1.2.1 病例分組。采用隨機(jī)化原則將上述病例分成A、B、C組（先按入選先后編號(hào)，然后用隨機(jī)表來分配隨機(jī)數(shù)字，該數(shù)字一律除以3，余數(shù)為1是A組，余數(shù)為2是B組，除盡者是C組）。3組患者的一般情況見表1。

表1 3組一般情況比較Tab 1 General information of 3 groups

由表1可見，3組一般情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2.2 用藥方法。用法用量與文獻(xiàn)比較無不同，是參照文獻(xiàn)確定的。其中，A組：西地那非，14歲以下0.5 mg·kg－1，最大量25 mg，每天3次口服；14歲以上25 mg，每天3次口服。B組：貝前列素20 μg，每天3次口服。C組按上述劑量同時(shí)口服西地那非和貝前列素。每組服藥時(shí)間均為6個(gè)月。試驗(yàn)期間，所有病例不使用鈣離子拮抗藥、硝酸酯類等擴(kuò)血管藥。

1.2.3 觀察指標(biāo)及方法。服藥前和服藥后2、4、6個(gè)月皆由專人測(cè)6 min步行距離（6MWD）。用藥前和用藥6個(gè)月后分別行右心導(dǎo)管檢查測(cè)mPAP等，F(xiàn)ick法計(jì)算PVR、CI等。記錄用藥期間的不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0版軟件分析，數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)數(shù)資料間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料間比較采用F或t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組間6MWD比較

3組用藥前、后各時(shí)間6MWD值比較見表2。

由表2可見，3組用藥前6MWD無明顯差異（P＞0.05）。A組在2、4個(gè)月逐漸增加，6個(gè)月出現(xiàn)下降，但較用藥前仍是增加；B組2個(gè)月時(shí)增加，以后呈下降趨勢(shì)，6個(gè)月時(shí)與用藥前比較無明顯變化；C組呈持續(xù)增加趨勢(shì)，特別是6個(gè)月后與A、B組比較，明顯增加（P＜0.05）。

表2 3組用藥前、后各時(shí)間6MWD值比較（單位：m）Tab 2 Comparison of 6MWD among 3 groups before and after treatment（unit：m）

2.2 3組間血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

3組用藥前、后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較見表3。

表3 3組用藥前、后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較Tab 3 Comparison of hemodynamics among 3 groups before and after treatment

由表3可見，3組用藥前mPAP、PVR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。用藥6個(gè)月后，A、C組mPAP、PVR較用藥前明顯下降（P＜0.05），且C組下降更明顯（P＜0.01）；B組mPAP、PVR用藥前、用藥6個(gè)月后無明顯變化（P＞0.05）；與A組比較，C組mPAP、PVR明顯下降（P＜0.05）；與B組比較，C組mPAP、PVR下降更為明顯（P＜0.01）。

2.3 3組間不良反應(yīng)比較

A組臉紅2例，頭痛1例，惡心4例，嘔吐1例；B組臉紅1例；C組臉紅3例，頭痛1例，惡心3例，嘔吐2例，鼻出血1例，心悸2例。

3 討論

先天性心臟病引起PAH屬于1類肺高壓[4]，是惡性肺血管疾病，主要損害直徑小于500 μm的肺動(dòng)脈，病情進(jìn)展，可導(dǎo)致右心功能不全，直至死亡。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要包括肺血管壁持續(xù)收縮，內(nèi)膜向心性或偏心性增殖和纖維化，中膜平滑肌過度增殖，外膜增厚，炎癥細(xì)胞在血管周圍聚集，原位血栓形成，造成肺血管阻力增加。隨著人們對(duì)其分子機(jī)制的認(rèn)識(shí)，發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮功能受損、內(nèi)源性收縮和舒張活性分子比例失調(diào)在PAH的形成及持續(xù)過程中具有重要的作用。

西地那非是磷酸二酯酶5（PDE-5）的抑制劑。肺血管平滑肌細(xì)胞高表達(dá)PDE-5，西地那非通過抑制PDE-5，減少環(huán)核苷酸水解，增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）及環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）的量，主要是后者增加較明顯，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子外流增加，引起肺血管舒張效應(yīng)[5]。此外，西地那非還可以通過增加絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶1表達(dá)、下調(diào)細(xì)胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)等抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖[6，7]，從而改善PAH。臨床上很多文獻(xiàn)已證實(shí)西地那非具有逆轉(zhuǎn)右室重塑[8]、改善心功能、降低肺血管阻力和肺動(dòng)脈壓、提高生活質(zhì)量的作用。A組用藥后反映心功能的6MWD以及血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)mPAP、PVR較用藥前都有明顯的變化，與文獻(xiàn)報(bào)道相似；但隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)，其臨床效果并未增加，6MWD作為反映心功能指標(biāo)在6個(gè)月時(shí)盡管相對(duì)用藥前明顯增加，但較4個(gè)月時(shí)已經(jīng)有下降趨勢(shì)。

前列環(huán)素由膜磷脂釋放的花生四烯酸在環(huán)氧化酶和前列腺環(huán)素合成酶的作用下轉(zhuǎn)化而成，它刺激cAMP生成，導(dǎo)致肺血管平滑肌舒張，擴(kuò)張肺部血管，并具有抑制平滑肌增殖、抑制血小板聚集作用。前列環(huán)素及其類似物作為藥物使用，僅貝前列素能被口服，空腹時(shí)服藥，30 min血液即達(dá)峰濃度。Galie等[9]曾對(duì)包括先天性心臟病引起的130例PAH患者隨機(jī)采用貝前列素口服治療，12周后6MWD平均增加25 m。本研究中口服貝前列素的B組6MWD也于2個(gè)月時(shí)增加，驗(yàn)證了貝前列素在治療PAH中的有效性；但4、6個(gè)月時(shí)出現(xiàn)下降，PVR改善不明顯，用藥前、后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明較長(zhǎng)時(shí)間單用貝前列素，臨床療效不是十分滿意。在不良反應(yīng)方面，較A、C組發(fā)生率明顯少，B組發(fā)生率僅約5%，且臉紅在服藥10 min左右消失。

貝前列素和西地那非均為口服藥，服用方便，降低肺動(dòng)脈高壓的機(jī)制不一樣，理論上來講2藥聯(lián)用可以提高療效、不良反應(yīng)不會(huì)明顯增加。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[10]，2藥聯(lián)合較單用上述2藥更能增加內(nèi)皮細(xì)胞中cGMP、cAMP的量，擴(kuò)張肺血管，顯著提高PAH小鼠的成活率。國(guó)外[11]有小樣本顯示，2藥聯(lián)合治療PAH是安全、有效的。本研究中，C組6MWD在用藥的6個(gè)月內(nèi)逐漸增加，而且6個(gè)月時(shí)6MWD仍顯示增加趨勢(shì)，說明其心功能逐步改善，生活質(zhì)量提高，且明顯好于A、B組；C組血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)mPAP、PVR下降程度較A、B組明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。C組臉紅3例、頭痛1例，較A、B組稍多，但都能忍受，這可能與體循環(huán)血管擴(kuò)張有關(guān)；無一例出現(xiàn)暈厥等嚴(yán)重反應(yīng)；其中1例開始同時(shí)服藥時(shí)嘔吐較劇烈，影響進(jìn)食，2藥間隔1 h服后嘔吐消失。

本研究提示貝前列素和西地那非聯(lián)合治療先天性心臟病并PAH是簡(jiǎn)單、有效、較安全的一種方法，同時(shí)為治療其他類型的PAH也提供了參考。但是本研究觀察的病例較少、觀察時(shí)間較短，其長(zhǎng)期療效如何、安全性怎樣，尚難回答，還需要更多樣本、更長(zhǎng)時(shí)間的研究來驗(yàn)證。

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