中湯藥相關性急性腎損傷患者32例臨床分析

解 倩 陸 敏 申洪波 王 悅 (北京大學第三醫院腎臟內科，北京 009)

臨床研究表明在慢性腎臟病(CKD)進展過程中，急性腎損傷(AKI)和CKD的關系密不可分，常常互為因果，促進腎臟病變進展〔1～3〕。一些病理生理學研究提示，腎臟功能的惡化呈波浪式，其中AKI可能在CKD到終末期腎臟病(ESRD)的進展過程中起重要作用〔4〕，同時大量研究提示AKI患者經過長期追蹤死亡率顯著高于非AKI患者〔5〕。因此，如果能夠有效預防AKI將有效延緩ESRD發生，有助于改善患者生活質量，提高生存率，節約大量社會醫療資源。近年來AKI在住院患者中呈現升高趨勢，而其中藥物性AKI亦呈遞增趨勢〔6〕。由于中湯藥方劑復雜，致病隱匿，本文回顧性分析中湯藥相關AKI患者的臨床資料，以了解中湯藥AKI的特點，為其臨床預防提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2006年1月至2010年12月于我院因中湯藥導致AKI住院患者44例，排除12例，共32例完成本研究。入選標準為在服用中湯藥基礎上3個月內出現急性腎功能減退，血肌酐升高超過用藥前基礎值的25%，并伴有血尿，蛋白尿，白細胞尿，少尿，高血鉀，代謝性酸中毒等。排除標準:病歷資料不完整，失訪，經腎臟穿刺病理證實為急進性腎小球腎炎。同期我院腎臟內科隨訪CKD患者30例為對照，血肌酐為130～300 μmol/L，在隨訪過程中曾接受中湯藥治療。AKI定義:不超過3個月的腎功能或結構異常，包括血尿組織學檢測或影像學腎損傷標志物異常。兩組患者基本資料見表1。

1.2 研究方法 采用回顧性隊列研究患者的用藥原因，暴露時間，隨訪情況以及生化檢驗資料包括血紅蛋白，腎功能，血肌酐，尿素氮，血鈣，磷，尿酸及血全段甲狀旁腺激素，血鉀，血二氧化碳結合率等以及尿常規，24 h尿蛋白，尿量，尿N-乙酰-β-葡萄糖苷酶(NAG)等。并記錄血肌酐水平的變化。22名患者接受了腎臟穿刺病理活檢。每位患者出院后被追蹤12個月。每月記錄隨訪過程中患者腎功能和尿常規情況，記錄患者腎臟替代治療情況和死亡事件及原因。對照組患者自服用中湯藥時起追蹤12個月。

1.3 統計學分析 采用SPSS13.0軟件進行描述性統計和獨立樣本的t檢驗和χ2檢驗。

2 結果

2.1 兩組患者腎臟基礎疾病情況 AKI組患者尿蛋白普遍陽性，尿蛋白定量為(3.24±2.72)g/24 h，23例鏡下血尿，4例肉眼血尿。32例均于外院就診時發現腎功能異常升高而入院，其中2例伴有腎病綜合征。27例應用中草藥、3例使用蒙藥、2例在藏藥使用3個月過程中出現腎功能變化。用藥原因包括減肥、水腫、干燥綜合征、類風濕關節炎、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病以及腦血管意外后遺癥、膽結石等。除了兩例使用排石湯(報道有腎毒性〔6〕)外，其他處方中并未包含雷公藤，木通，粉防己，厚樸等腎毒性成分等〔7〕，也未找到統一存在于所有處方的中湯藥成分。其中22例接受了腎穿刺活檢，提示伴有亞急性腎小管壞死和炎癥細胞浸潤，19例顯著腎間質纖維化，12例腎間質嗜酸粒細胞浸潤(均無發熱，皮疹等腎外過敏表現，3例血嗜酸粒細胞增多)。接受腎穿刺患者均被證實伴有腎臟基礎病變，其中16例原發性腎小球腎炎，包括微小病變2例，IgA腎病8例，膜性腎病5例，局灶性節段性腎小球硬化1例，膠原Ⅲ腎病1例以及IgA腎病合并膜性腎病1例，其他6例則為糖尿病腎病4例和缺血性腎損害2例。至追蹤結束4例進入長期替代治療，腎功能未恢復。對照組30例中，4例膜性腎病，4例IgA腎病，2例輕度系膜增生性腎小球腎炎，1例慢性間質性腎炎，5例缺血性腎病，6例糖尿病腎病，8例原因不明。用藥原因:慢性胃腸炎、濕疹、類風濕關節炎、強直性脊柱炎、股骨頭壞死及腦血管意外后遺癥等;尿蛋白為+～，無肉眼血尿。

2.2 兩組患者的醫療環境和隨診情況 對照組30例均來自本院周邊地區，首診醫院均為三級甲等醫院。AKI組患者中15名來自北京遠郊區縣延慶，昌平，大興，順義，13人來自山西，內蒙古，河北;多因局部衛生條件所限就診于地方衛生院或一級醫院，僅有7名患者就診于當地二級醫院，僅2名患者曾經就診于腎臟專科醫生，遠低于對照組(P＜0.01)。患者從未被告知用藥需監測腎功能，且在用藥4 w內均未監測過血肌酐水平，顯著低于對照組(P＜0.01)。患者用藥平均暴露時間〔7.2±2.8)w〕顯著高于對照組〔(1.9±0.4)w〕(P＜0.01)。與AKI組患者相比，對照組81.3%在中湯藥期間每2 w一次檢測腎功能和尿常規，26例用藥不超過2 w，其中7例因用藥2 w后肌酐上升超過10%停藥。停止使用中湯藥后，AKI組12例接受糖皮質激素0.5 mg/kg干預3個月。至追蹤結束6例血肌酐水平完全恢復，17例血肌酐部分恢復，9例肌酐倍增，顯著高于對照組(P＜0.01)，其中4例進入長期替代治療。對照組患者血肌酐水平基本維持穩定，變化水平顯著低于AKI組(P＜0.01)。至追蹤結束AKI組患者血肌酐水平和肌酐倍增患者數顯著高于對照組(P＜0.01)，提示中湯藥所致AKI加劇了該組患者腎臟病進展。而腎臟專科醫生干預和縮短暴露期可以有效預防中湯藥相關AKI的發生。見表2。

表1 兩組患者基本資料

表2 兩組患者接受的不同醫療干預以及腎功能變化

3 討論

中草藥導致的慢性間質性腎炎和慢性腎功能不全近年來已漸漸為腎臟科醫生和研究者熟知。但是由于中湯藥應用范圍廣，成分復雜多樣，毒副作用隱匿，其腎毒性未被足夠重視。本資料提示，老年人(79.0%)，男性(59.4%)，具有CKD基礎的患者(75.8%)易感，此結果和其他AKI臨床研究一致〔3〕。

腎臟穿刺結果提示中湯藥AKI主要發病機制可能為藥物損傷腎小管細胞和遲發過敏反應。本結果亦提示中湯藥AKI易慢性化，不易完全恢復，加速了腎臟功能惡化過程。患者中湯藥暴露時間過長，未能及時發現腎功能異常，這可能是導致不可逆腎損傷的最重要原因。因此，密切隨訪患者，監測腎臟功能，用藥暴露時間短，腎功能穩定，可以有效防止中湯藥導致的AKI。作為一個單中心研究，本觀察例數有限，但是能夠部分反映出基層醫療機構和小型醫院由于專業人員缺乏而對中湯藥AKI警惕性不夠。而腎臟內科醫生的及時干預可以改善患者預后。多項研究表明，藥物性腎損傷如果能夠做到“三早”，即早預防，早發現，早治療，患者預后良好。因此為預防中湯藥AKI，首先應該加強從業人員的教育，增強預防意識。對患者進行密切隨診和監測，早期發現腎功能異常，及時停藥。

隨著經濟發展，人口趨向老齡化，在動脈粥樣硬化的基礎上，CKD發病率較以前顯著增加。心腦腎常常同時受累。心臟內科和神經內科從業人員經過多年的宣傳和教育已經建立了基本完善的二級預防體系。但是由于腎臟病起病隱匿，可知曉性差，因此無論是醫療人員還是患者對于藥物腎損傷的認識和警惕性均缺乏，不能有意識避免腎毒性藥物的使用，且缺乏密切隨訪意識，不能夠及時預防和發現AKI的發生，導致患者常常以ESRD為首發表現。這可能也解釋了基層醫院在常常還不配備腎臟專科醫生時，就已經配備了大型血液透析中心。因此對基層醫生增加腎臟相關知識培訓，建立和宣傳慢性腎臟病二級預防機制，從而早期發現，密切隨訪，預防AKI發生，減少ESRD發病率是當務之急。

還需要指出，腎病組患者中導致AKI的藥物，以傳統藥物為主，包括中草藥，蒙藥，甚至藏藥。隨著CKD發病率的升高，中湯藥安全劑量及用藥時間在面對上述患者時需要新標準。從醫療資源配置的角度來講，腎臟專科醫生數量遠遠跟不上醫療現狀。由于合并多種慢性病的老年患者日益增多，因此要求醫務人員知識全面，全科醫學以及全科醫生的需要日益迫切。

1 Coca SG，Yusuf B，Shlipak MG，et al.Long-term risk of mortality and other adverse outcomes after acute kidney injury:a systematic review and meta-analysis〔J〕.Am J Kidney Dis，2009;53:961-73.

2 Hsu CY，Chertow GM，McCulloch CE，et al.Nonrecovery of kidney function and death after acute on chronic renal failure〔J〕.Clin J Am Soc Nephrol，2009;4:891-8.

3 Hsu CY，Ordonez JD，Chertow GM，et al.The risk of acute renal failure in patients with chronic kidney disease〔J〕.Kidney Int，2008;74:101-7.

4 Venkatachalam MA，Griffin KA，Lan R，et al.Acute kidney injury:a springboard for progression in chronic kidney disease〔J〕.Am J Physiol Renal Physiol，2010;298(5):F1078-94.

5 Waikar SS，Curhan GC，Wald R，et al.Declining mortality in patients with acute renal failure，1988 to 2002〔J〕.J Am Soc Nephrol，2006;17:1143-50.

6 邱魯寧.淺析木通的腎毒性損害〔J〕.陜西中醫，2006;27(12):147.

7 陳裕盛，韓啟光.中草藥的腎毒性〔J〕.中國中西醫結合腎病雜志，2001;2(5):303-6.