腦梗死患者阻塞性睡眠呼吸紊亂與腦動脈粥樣硬化風險的臨床分析

雷 鳴 鄧麗影 劉 昊 丁勇民 (南昌大學第二附屬醫院神經內科，江西 南昌 330006)

近年研究表明睡眠呼吸紊亂(SDB)在心腦血管病中流行，高達72%腦梗死患者合并SDB。未經治療的SDB，尤其阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)影響腦梗死的發生與轉歸〔1～3〕。腦動脈粥樣硬化是腦梗死最常見的原因，SDB可引起血管內膜損害，但SDB與腦動脈粥樣硬化的關系并不確定，特別是與顱內動脈粥樣硬化的相關研究較少。本研究重點是采用分層方法評估OSA是否增加顱內外動脈粥樣硬化風險。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2008年10月至2009年12月期間收集經急性卒中低分子肝素治療試驗(TOAST)分型為大動脈粥樣硬化性腦梗死患者，最終完成檢查76例，年齡48～76〔平均(61.7±11.13)〕歲，其中男49例，女27例。入選標準:①CT或MRI確診為非急性期腦梗死患者;②TOAST分型為大動脈粥樣硬化性腦梗死;③知情同意研究全過程。排除標準:①其他原因及不明原因腦梗死;②合并嚴重心肺疾病及臟器功能不全者;③炎癥、感染及自身免疫性疾病;④不能配合檢查者。

1.2 研究方法

1.2.1 一般情況 記錄患者性別、年齡、頸圍、體重指數(BMI)，危險因素包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、心臟病和吸煙等。所有患者均行頭顱磁共振血管成像(MRA)、頸動脈彩超檢查評估顱內外動脈硬化的程度和部位，同時行多導睡眠圖(PSG)檢查了解SDB的情況。見表1。

1.2.2 顱內動脈硬化評估 采用美國GE公司雙梯度1.5T磁共振儀對所有入選患者行頭顱MRI/DWI/MRA檢查，根據MRA檢查結果，將顱內動脈血管分成無狹窄，狹窄＜50%、狹窄≥50%或閉塞三組。

1.2.3 顱外頸動脈硬化的評估 采用菲利普HDI SONOCT5000型彩色多普勒超聲診斷儀，用8M探頭分別檢測雙側頸總動脈及頸內動脈，取距頸總動脈分叉處1.5 cm處測量頸動脈內-中膜厚度(IMT)，并記錄阻力指數(RI)，當 IMT＞1.2 mm時定義為內-中膜增厚，將局限增厚＞1.3 mm定義為斑塊，按北美癥狀性頸動脈內膜剝脫術實驗法(NASCET)將頸動脈分為狹窄＜50%組和≥50%組〔4〕。

1.2.4 PSG檢查 采用加拿大Stellate Harmonie System的多導睡眠儀，實驗室為無干擾的單人屏蔽室(遮光、隔音)及單獨描記間。對所有患者進行整夜(≥7 h)的多導睡眠監測，包括腦電圖、眼動圖、口鼻氣流、胸腹式呼吸運動、心電圖及血氧監測。參照美國睡眠協會(AASM)的標準，根據睡眠呼吸暫停低通氣指數(AHI)分為:正常組:AHI＜5次/h;輕度 OSA:5～15次/h;中度OSA:15～30次/h;重度OSA:AHI＞30次/h。

1.3 統計學處理 應用SPSS13.0統計軟件，組間比較用χ2檢驗及單因素方差分析。

2 結果

2.1 一般臨床資料 經PSG檢查75.0%(57/76)腦梗死被診斷合并OSA，其中輕度OSA 32例(56.1%)，中重度OSA 25例(43.9%)，非OSA組19例(25.0%)。OSA組的高血壓、高血脂發生率明顯高于非OSA組(P＜0.05)，OSA組合并糖尿病者高于非OSA組，但沒有統計學意義，而年齡、性別、頸圍、BMI、心臟病、吸煙等情況比較無差異(P＞0.05)。見表1。

2.2 SDB與顱內動脈粥樣硬化 OSA組80.7%(46/57)患者經MRA診斷為顱內動脈狹窄，其中狹窄＜50%為33.3%(19/57)，狹窄≥50%為47.4%(27/57)，而非OSA組僅21.1%(4/19)為顱內動脈狹窄。狹窄的數量研究顯示，OSA組42.1%(24/57)患者為多支狹窄，38.6%(22/57)為單支狹窄，而非OSA組多支狹窄為15.8%，單支狹窄5.8%。三組間在顱內動脈狹窄程度和狹窄血管數量上有顯著統計學差異(P=0.000)。46例確診顱內近端大動脈狹窄患者，非OSA組4例，輕度OSA組26例，中重度OSA組20例，三組間在顱內動脈的分布情況無統計學差異(P=0.588＞0.05)。見表2，表3。

表1 三組情況比較(±s)

表1 三組情況比較(±s)

項目 非OSA組 輕度OSA組 中重度OSA組 P值年齡(歲)60.74±9.69 64.47±10.21 60.24±13.41 0.134男〔n(%)〕 14(73.7) 18(56.3) 17(68.0) 0.41女〔n(%)〕 5(26.3) 14(43.8) 8(32.0) 0.32 BMI(kg/m2) 21.91±2.62 22.96±2.48 25.40±3.27 0.29頸圍(cm) 39.32±1.34 39.28±1.51 40.40±1.82 0.122高血壓〔n(%)〕 3(15.7) 16(50.0) 14(56.0) 0.035糖尿病〔n(%)〕 1(5.2) 4(12.5) 6(24.0) 0.198心臟病〔n(%)〕 0 2(6.3) 0 0.244高脂血癥〔n(%)〕 8(42.1) 20(62.5) 7(28.0) 0.032吸煙〔n(%)〕 2(10.4) 2(6.3) 4(16.0) 0.492 NIHSS〔n(%)〕3.94±2.27 4.53±3.15 4.04±2.26 0.392

表2 顱內動脈硬化比較〔n(%)〕

表3 顱內動脈硬化分布情況〔n(%)〕

2.3 SDB與顱外動脈粥樣硬化 66例患者完成頸動脈彩超檢查，31例(47.1%)患者有頸動脈病變，其中1例頸內動脈閉塞。非OSA組15例，3例(20.0%)患者被診斷頸動脈粥樣硬化病變。OSA組51例完成頸動脈彩超檢查，28例(54.9%)被診斷頸動脈粥樣硬化病變。輕度OSA組頸動脈病變為11例(40.7%)，雙側病變27.2%(3/11)，中重度OSA組為頸動脈病變17例(70.8%)且雙側病變高達64.7%(11/17)。3組間比較有顯著統計學差異(P=0.021)。

3 討論

OSA使冠狀動脈疾病增加27%，腦梗死增加58%，影響著心腦血管病的發生與轉歸，而干預SDB可使臨床癥狀得以改善，減少心腦血管事件的發生和減少死亡率〔5〕。腦梗死10年隨訪研究表明合并OSA的腦梗死患者死亡風險高，并是獨立于年齡、性別、BMI、吸煙、高血壓、糖尿病、房顫、認知功能、日常生活能力的危險因素〔6〕。但是，目前SDB對血管內膜損傷實驗研究較多，臨床研究多為心血管和頸總動脈的相關研究，對顱內動脈硬化的研究較少，本研究采用現代臨床診斷技術對OSA對顱內外動脈粥樣硬化的影響及特征作一再評估。

本研究顯示，75%動脈粥樣硬化性腦梗死合并存在OSA，且OSA是腦動脈粥樣硬化的重要危險因素，OSA可能與高血壓、高血脂等腦梗死危險因素共同參與了腦動脈粥樣硬化發生與進展。國內關于OSA與腦動脈硬化關系的研究目前較少，有研究應用顱多普勒(TCD)監測OSA低通氣綜合征(OSAHS)患者血流動力學的變化，發現OSAHS嚴重程度與血流動力學異常的發生率成正比，OSAHS患者易發生腦血流速度的變化及動脈粥樣硬化〔7〕。Drager〔8〕和 Dziewas 等〔9〕研究表明，OSA 可以增加頸動脈IMT，并與OSA的嚴重程度密切相關，如合并其他危險因素，如，高血壓，則動脈粥樣硬化的風險更高。本組研究顯示OSA組合并高血壓、高血脂明顯高于非OSA組。

如不加干預，OSA對血管內皮損傷作用是長期的、進展的。OSA對血管內皮的影響具有雙重性，一方面，OSA可以獨立引起血管內皮受損，最終導致動脈粥樣硬化，心腦血管事件;另一方面，OSA與多種動脈粥樣硬化危險因素，如高血壓、胰島素抵抗、血脂和血糖代謝、吸煙等疊加、相互作用，加重加速動脈粥樣硬化的發生與發展。OSA對血管直接損傷的機制為:①長期反復間斷的氧去飽和與負飽和導致氧化應激反應，使單核細胞黏附分子基因的表達增加，氧自由基增多，從而導致血管內皮的損害和功能障礙;②低氧血癥使血液中炎癥因子和黏附分子水平增加，促進單核巨噬細胞和淋巴細胞浸潤入血管內膜下，引起慢性炎癥反應，促進動脈粥樣硬化;③OSA引起交感神經興奮，并促進內皮素等血管活性物質的釋放，而血管舒張因子的釋放減少，引起動脈血壓增高，血管內皮受損〔10～13〕。

OSA的治療主要包括手術治療和非手術治療，持續氣道正壓通氣(CPAP)是目前治療的首選，可有效地糾正OSA引起的低氧和高碳酸血癥，改善血管內皮功能，逆轉動脈粥樣硬化的進程，促進腦梗死的轉歸，對合并SDB腦梗死的預防和治療中起著重要的作用〔14，15〕。

綜上所述，對所有腦梗死患者或腦梗死的高危患者進行睡眠呼吸常規評估和篩查尤為重要，對OSA的干預可能會成為防治腦動脈粥樣硬化的重要途徑。

1 Somers VK，White DP，Amin R，et al.Sleep apnea and cardiovascular disease:an American Heart Association/American College of Cardiology Foundation Scientific Statement from the American Heart Association Council for High Blood Pressure Research Professional Education Committee，council on clinical cardiology，stroke council，and council on cardiovascular nursing council〔J〕.Circulation，2008;118(10):1080-111.

2 Johnson KG，Johnson DC.Frequency of sleep apnea in stroke and TIA patients:a meta-analysis〔J〕.J Clin Sleep Med，2010;6(2):131-7.

3 Calvin AD，Somers VK.Obstructive sleep apnea and risk of stroke:time for a trial〔J〕.Nat Clin Pract Cardiovasc Med，2009;6(2):90-1.

4 王擁軍，鄭華光.臨床腦血管解剖手冊〔M〕.北京:人民衛生出版，2009:107.

5 Floras JS.Hypertension，sleep apnea，and atherosclerosis〔J〕.Hypertension，2009;53(1):1-3.

6 Sahlin C，Sandberg O，Gustafson Y，et al.Obstructive sleep apnea is a risk factor for death in patients with stroke:a 10-year follow-up〔J〕.Arch Intern Med，2008;168(3):297-301.

7 祁 風，韋朝霞，劉祖佑，等.阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者腦血流動力學研究〔J〕.中華全科醫學，2009;7(5):454-5.

8 Drager LF，Bortolotto LA，Krieger EM，et al.Additive effects of obstructive sleep apnea and hypertension on early markers of carotid atherosclerosis〔J〕.Hypertension，2009;53(1):64-9.

9 Dziewas R，Ritter M，Usta N，et al.Atherosclerosis and obstructive sleep apnea in patients with ischemic stroke〔J〕.Cerebrovasc Dis，2007;24(1):122-6.

10 Lee SA，Amis TC，Byth K，et al.Heavy snoring as a cause of carotid artery atherosclerosis〔J〕.Sleep，2008;31(9):1207-13.

11 Jelic S，Lederer DJ，Adams T，et al.Endothelial repair capacity and apoptosis are inversely related in obstructive sleep apnea〔J〕.Vasc Health Risk Manag，2009;5(16):909-20.

12 Yun CH，Jung KH，Chu K，et al.Increased circulating endothelial microparticles and carotid atherosclerosis in obstructive sleep apnea〔J〕.J Clin Neurol，2010;6(2):89-98.

13 Li C，Zhang XL，Liu H，et al.Association among plasma interleukin-18 levels，carotid intima-media thickness and severity of obstructive sleep apnea〔J〕.Chin Med J(Engl)，2009;122(1):24-9.

14 Drager LF，Bortolotto LA，Figueiredo AC，et al.Effects of continuous positive airway pressure on early signs of atherosclerosis in obstructive sleep apnea〔J〕.Am J Respir Crit Care Med，2007;176(7):706-12.

15 Matinez-Garcia MA，Soler-Cataluna JJ，Ejarque-Martinez L，et al.Continuous positive airway pressure treatment reduces mortality in patients with ischemic stroke and obstructive sleep apnea:a 5-year follow-up study〔J〕.Am J Respir Crit Care Med，2009;180(1):36-41.