還原型谷胱甘肽對高齡2型糖尿病患者抗氧化能力的影響及應用的安全性

金開山 傅春琳 劉春興 田海榮 薛 佳 姜涌斌 李金鵒 (上海市華東療養院，江蘇 無錫 4065)

還原型谷胱甘肽(GSH)在臨床的應用越來越廣，但其在高齡糖尿病(DM)患者中的應用研究尚不充分。本研究觀察血清丙二醛(MDA)和總抗氧化能力(TAOC)的變化，探討GSH對高齡2型糖尿病(T2DM)患者抗氧化能力的影響，同時評價其在高齡T2DM患者中應用的安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2009年1月至2010年12月在上海市華東療養院、上海市第六人民醫院金山分院、南京市鼓樓醫院住院的≥80歲T2DM患者。納入標準:符合1999年WHO制定的DM診斷標準。排除標準:①對GSH過敏;②急、慢性感染;③急性心腦血管、呼吸系統、消化系統及血液系統疾病;④慢性心力衰竭，紐約心臟病協會NYHA心功能Ⅲ級及以上;慢性腎衰，肌酐(SCr)≥442 μmol/L;⑤經藥物控制，空腹血糖(FPG)≥10 mmol/L，糖化血紅蛋白≥8%，或有DM酮癥酸中毒、高滲性非酮癥糖尿病昏迷;⑥有毒物接觸史、輻射史、酗酒史及服用免疫抑制劑者;⑦惡性腫瘤患者;⑧近1個月服用維生素E、維生素C類抗氧化劑。入選并至觀察結束患者103人，年齡80～92〔平均(85.36±5.16)〕歲，其中男59例，女44例，合并高血壓91例，冠心病63例，血脂異常88例，骨質疏松85例，甲狀腺功能減退11例，DM視網膜病變18例，DM腎病23例。

1.2 方法 患者治療前(0 w點)測定體重指數(BMI)、血壓、血脂、FPG、糖化血清白蛋白(GA)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、尿微量白蛋白(UMA)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、MDA和TAOC。將患者隨機分為治療組(52例)和對照組(51例)。對照組僅予常規治療，治療組在常規治療基礎上予GSH 1.2 g，溶入生理鹽水100 ml靜脈滴注，1次/d，共14 d。兩組均于治療結束次日(2 w點)和治療結束后2 w(4 w點)復查相同指標，對照組觀察不良反應發生率。見表1。

1.3 統計學方法 應用SPSS16.0統計軟件，計量資料以±s表示，單因素采用方差分析(ONE-WAY ANOVA)，計量數據采用自身和組間t檢驗。

表1 兩組基本資料(x±s)

2 結果

2.1 兩組 ALT、AST、UMA、BUN、Cr、hs-CRP、MDA 和 TAOC 的變化 與0 w點比較，治療組在2 w點、4 w點MDA、hs-CRP、UMA、BUN、Cr顯著降低(P＜0.01)，TAOC顯著升高，差異有統計學意義(P＜0.01)，ALT、AST無顯著變化。與對照組比較，治療組在2 w 點、4 w 點 MDA、hs-CRP、UMA、BUN、Cr均比對照組顯著降低，差異有統計學意義(P＜0.05，P＜0.01)，而TAOC顯著升高，差異有統計學意義(P＜0.01)，ALT、AST無顯著變化。兩組4 w點與2 w點各指標比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

2.2 不良反應 治療組治療期間無皮疹、惡心嘔吐、胃痛、注射部位疼痛等副作用。

表2 各組、各時點觀察指標變化(x±s)

3 討論

高糖狀態下，由于糖基化蛋白質的氧化、細胞質內醛還原反應、兒茶酚胺分泌增多與氧化增強、還原型輔酶Ⅱ(NADPH)的合成不足等原因致使體內氧自由基增高，引起多種氧化損傷;細胞膜多不飽和脂肪酸發生過氧化反應，形成脂質過氧化物(如MDA等)。血清中的TAOC主要是血清中非酶促體系的抗氧化物質和酶促體系少數小分子量抗氧化物質的總和，是反映機體抗氧化作用的重要指標之一。高糖狀態下，TAOC也明顯減弱〔1〕。

除DM本身因素之外，影響機體抗氧化能力的可能因素還有很多，如高血壓、冠心病、血脂異常、感染等合并癥〔2～4〕，以及許多藥物，如胰島素、沙坦類藥物、他汀類藥物等〔5～7〕，這些因素使研究機體抗氧化能力變得復雜。本研究在收集基本資料時重點考慮了一些因素，兩組間基本情況比較均衡。由于高齡本身為高危因素，為保證研究安全進行，本研究確定了諸多排除標準，使得入選病例搜集比較困難。且由于住院時間的影響，無法進行長期研究，使得本研究有一定的局限性。

GSH是廣泛存在于生物體內的一種生物活性肽，由谷氨酸、半胱氨酸及甘氨酸組成，含有巰基，是細胞內重要的還原劑，對過氧化物、自由基和親電子基起拮抗作用，能清除過氧化代謝產物，阻斷脂質過氧化反應，從而起到保護細胞膜結構和功能完整的作用〔8〕。GSH最初應用于肝病患者，但隨著研究深入，其應用范圍不斷擴大，而其在DM治療中的研究也越來越多〔9〕。在以往的基礎研究中，觀察到GSH可提高DM大鼠的抗氧化能力〔10〕。本研究觀察了GSH在高齡T2DM患者中短期應用情況，證實其能提高高齡T2DM患者抗氧化能力，對腎臟保護作用顯著，且無明顯不良反應。由于入選本研究的患者無肝功能明顯損害，故未能觀察到GSH對肝功能的影響。

另外，無論在治療組還是在對照組，均未觀察到4 w與2 w之間各指標的顯著變化，這可能是研究時間較短，某些進一步改善或加重的變化尚未出現。但本研究已顯示GSH在治療結束后仍具有一定的延續效應，其在4 w點時MDA仍顯著低于對照組，而TAOC顯著高于對照組。提示GSH的長期治療效應與安全性值得進一步研究。

本研究顯示，短期GSH能改善高齡糖尿病患者抗脂質過氧化能力，提高抗氧化能力，具有很好的安全性。

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3 趙 暉，田建會，郝曉燕，等.通心絡對高脂血癥兔血清脂質過氧化的影響〔J〕.中華中醫藥學刊，2010;28(8):1755-7.

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5 金開山，秦文浩，施 輝.花生四烯酸對糖尿病大鼠糖化血清蛋白、丙二醛和總抗氧化能力的影響〔J〕.南通大學學報(醫學版)，2005;25(4):241-3.

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7 徐 浩，王安才，楊解人.阿托伐他汀改善心室重構作用及其抗氧化機制研究〔J〕.心腦血管病防治，2005;5(6):16-8.

8 Nomi Y，Aizawa H，Kurata T，et al.Glutathione Reacts with Glyoxal at the N-Terminal〔J〕.Biosci Biotechnol Biochem，2009;73(11):2408-11.

9 鐘春梅，李正良，陳澤芳.還原型谷胱甘肽的臨床應用〔J〕.臨床醫藥實踐，2010;19(5A):325-9.

10 金開山，田海榮，秦文浩.還原型谷胱甘肽對糖尿病大鼠MDA和TAOC影響的實驗觀察〔J〕.中國老年學雜志，2011;31(15):2922-4.