利奈唑胺治療老年重癥肺炎的療效和安全性評價

魏益群 郭 偉 孫 鋼 楊淑梅 (陜西省人民醫院呼吸科，陜西 西安 70068)

金黃色葡萄球菌(金葡菌)是葡萄球菌屬中最重要的致病菌，致病力極強，近年來，耐藥株逐漸增多。隨著第三代頭孢菌素的廣泛應用，耐甲氧西林金葡菌(MRSA)在院內感染致病菌中的地位呈上升趨勢，并已出現萬古霉素耐藥腸球菌，給臨床治療帶來困難〔1〕。老年人由于機體老化，因罹患多種慢性病反復住院和不適當應用抗生素等原因，易發生醫院內金葡菌肺炎，且老年肺炎具有起病隱匿、癥狀體征不典型、并發癥多等特點，一旦發生，常來勢兇猛，如果感染控制不及時易出現休克、呼吸衰竭及多器官功能衰竭，病死率極高。目前，萬古霉素仍為治療革蘭陽性球菌的常用藥物，然而，老年危重癥患者多存在腎功能不全，萬古霉素的使用受到限制。利奈唑胺是一種新型廣譜抗革蘭陽性球菌藥物，治療兒科、呼吸科、血液科等科室患者相關感染具有較好的療效和安全性，但其治療老年危重患者的安全性和療效國內報道較少。本研究主要針對老年重癥患者，觀察利奈唑胺治療MRSA感染的有效性和安全性。

1 對象與方法

1.1 對象 我院2009年1月至2010年12月收治的老年重癥MRSA肺炎患者50例，根據2001年美國胸科學會重癥肺炎診斷標準納入，同時滿足:年齡≥70歲，痰細菌培養為MRSA陽性，并有臨床相關感染癥狀。其中，利奈唑胺治療組24例，男13例，女11例;萬古霉素組26例，男14例，女12例;年齡70～88〔平均(76.1±6.0)〕歲。

1.2 給藥方法及療程 利奈唑胺治療組給予靜脈注射利奈唑胺(美國輝瑞公司生產)，每12 h給藥一次，每次600 mg;萬古霉素治療組給予靜脈注射萬古霉素(美國禮來公司生產)，每12 h給藥一次，每次1.0 g;兩組療程均為7～14 d，并可同時給予止咳、祛痰、補液、營養支持、免疫調節等治療，凡用藥不足72 h或因故中斷治療無法評價療效者均屬剔除病例，其中因不良反應而停藥者，列入安全性評價。

1.3 觀察及檢測指標 (1)記錄患者的癥狀及體征變化，用藥時間、降溫時間及治療期間出現的不良反應;(2)記錄治療前及7～14 d停藥后患者的靜脈血白細胞、血紅蛋白、血小板、肝、腎功能、血氣分析及痰細菌培養和藥敏檢查結果。(3)用藥初期和停藥后的影像學檢查。

1.4 臨床療效判定 根據中華人民共和國衛生部頒發的《抗菌藥物臨床研究指導原則》進行治療療效的判定。分為痊愈、顯效、進步以及無效。(1)痊愈:體溫明顯下降，血白細胞基本正常，X線胸片正常或明顯改善，感染菌完全或部分清除，精神狀態完全恢復，完全脫機。(2)顯效:體溫有所下降，血白細胞基本正常或明顯下降，X線胸片明顯改善，感染菌部分清除，精神狀態完全恢復，脫機或呼吸機參數明顯降低。(3)進步:體溫有所下降或維持原水平，血白細胞有所下降或維持原水平，X線胸片有所改善或不變，感染菌部分清除或未清除，精神狀態有所改善，呼吸機參數不變或有所降低。(4)無效:發熱不退或升高，血白細胞不變或繼續升高，X線胸片惡化，感染菌未清除，精神狀態不變或惡化，呼吸機參數不變或升高。痊愈和顯效的病例合計為有效，據此計算臨床總有效率及臨床痊愈率。

1.5 細菌學療效判定 按病原菌清除、假設清除、未清除、替換和再感染5級評定。(1)清除:治療結束后1 d所取標本中無致病菌;(2)假設清除:治療后病人的病情顯效但不能收集到培養標本，其治療前標本的細菌培養必須是陽性;(3)未清除:治療后所有原致病菌仍存在;(4)替換:原始分離的致病菌被清除，但培養到其他細菌，臨床無癥狀且不需要治療;(5)再感染:原致病菌被清除，但培養出一種需要治療的新病原菌，需再治療。并以此計算細菌陰轉率。

1.6 安全性評估 不良反應按肯定有關、很可能有關、可能有關、可能無關和無關5級評定臨床反應及檢驗異常與受試藥物之間的關系。前3者合計為不良反應，計算發生率。

1.7 統計學方法 應用SPSS13.0軟件進行χ2檢驗。

2 結果

2.1 一般資料 兩組患者性別、平均年齡、治療前體溫、基礎疾病及病原菌分布經統計學分析無顯著性差異(P＞0.05)。所有患者均患有一種或多種基礎疾病，其中，合并有高血壓16例，冠心病20例，慢性阻塞性肺疾病15例，惡性腫瘤8例，糖尿病10例;既往有腦血栓史5例，心梗病史6例。有6例患者伴隨3種慢性疾病，8例患者伴隨2種慢性病;機械通氣治療6例，2例患者因多器官功能衰竭死亡，病死率為40%。

2.2 臨床療效 利奈唑胺組有效率為75.0%(18/24)，高于萬古霉素組的46.2%(12/26)，差異顯著(P＜0.05);本研究治療期間死亡2例，死亡原因為多器官衰竭，考慮死因與患者存在各臟器功能不全及嚴重膿毒血癥打擊后未能恢復有關。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較(n)

2.3 細菌學療效 利奈唑胺組細菌清除率為70.8%，萬古霉素組53.8%，兩組差異不顯著(P＞0.05)。見表2。

表2 兩組患者細菌學療效比較(n)

2.4 不良反應發生率 利奈唑胺組藥物不良反應發生率為16.7%，低于萬古霉素組(46.2%)，有顯著差異(P＜0.05)。其中利奈唑胺組2例(8.3%)出現血小板降低，停藥后2 w血小板恢復正常，其他不良反應均在停藥或經對癥處理后，在較短時間內緩解。萬古霉素組肝功能異常及肌酐升高各2例，發生率為7.7%，經停藥及保肝或保腎治療后恢復。見表3。

表3 兩組患者不良反應發生情況〔n(%)〕

3 討論

金葡菌等革蘭陽性球菌是臨床常見致病菌，耐藥性上升迅速。在美國，20世紀90年代，MRSA占臨床分離株的10% ～20%，近年來，該比例上升至50% ～60%。國內也存在類似情況，據上海地區耐藥性監測資料，近10年來，上海地區MRSA占臨床分離株的比例持續在55% ～70%〔1〕。重癥肺炎是老年患者呼吸系統疾病中最常見的危重疾病，發病隱匿，病情危重、復雜、并發癥多，且治療反應差，感染控制不利易出現呼吸衰竭等嚴重并發癥，引發全身炎癥反應綜合征及多器官功能衰竭，病死率極高。近年來在重癥肺炎中需氧革蘭陽性菌感染亦呈上升趨勢，重癥肺炎中MRSA感染已占革蘭陽性菌感染的首位，該菌在醫院內可呈散發或暴發流行，治療困難，病死率高。既往糖肽類抗生素萬古霉素，是治療MRSA感染的首選藥物，但即使用萬古霉素治療嚴重感染的病死率亦可達10%～50%;且萬古霉素由于其腎毒性，在高齡老年患者中應用有潛在發生腎損害的高度危險，并已出現萬古霉素耐藥腸球菌，使其臨床應用受限;而替考拉寧在肺組織內滲透性差，藥物濃度偏低，并不能完全替代萬古霉素，這給臨床治療帶來困難。老年人由于機體老化，呼吸系統解剖和功能的改變導致全身和呼吸道局部的防御及免疫功能降低，多伴有多種慢性疾患，帶菌狀態增多等原因，易罹患各類感染性疾病;長期反復住院，反復使用抗菌藥物，更加使耐藥菌感染的機會增多和病情嚴重，易發生醫院內金葡菌肺炎;并且隨著年齡的增長，各重要臟器儲備減弱，很多抗菌藥物在老年使用時均受到限制，故而對于老年人的重癥MRSA感染選擇既有效又安全的抗菌藥物尤為重要。

利奈唑胺是一種新型的噁唑烷酮類廣譜抗革蘭陽性球菌藥物，為細菌蛋白合成抑制劑，與其他藥物不同，利奈唑胺不影響肽基轉移酶活性，而是選擇性結合于50S亞單位核糖體，即作用于翻譯的起始階段，抑制細菌合成蛋白。由于其不易與其他抑制細菌蛋白合成的抗菌藥發生交叉耐藥，因此可用于多重耐藥革蘭陽性球菌感染，尤其是MRSA等感染所致的醫院感染性肺炎、皮膚和軟組織感染、社區感染性肺炎等疾病，但其治療老年危重患者的安全性和療效國內報道較少。本研究回顧性總結臨床老年重癥MRSA感染使用利奈唑胺的經驗，結果顯示，該藥物具有良好的療效與細菌清除率，臨床總有效率達75%，細菌清除率達70.8%，療效確切，優于傳統治療藥物萬古霉素，與國內文獻報道相似〔2〕。

本研究中利奈唑胺組臨床療效明顯優于萬古霉素組，分析原因可能有以下幾點:(1)利奈唑胺是第1個用于臨床的新型噁唑烷酮類抗菌藥，對MRSA具有很強的抑制作用，作用于終止蛋白質合成的最早階段，與其他抗菌藥物無交叉耐藥性。(2)利奈唑胺的蛋白結合率約為30%，分布容積約為50 L，超過細胞外容積，具有強大的組織穿透性，能快速分布至不同的臟器組織，在炎癥組織(肺組織)中的濃度遠遠超過血清中藥物濃度。文獻報道，在肺上皮細胞液中的穿透性高達100%，遠高于MRSA的抗生素濃度(MIC)〔3〕，而萬古霉素在肺泡上皮細胞液內的濃度未超過血清濃度的20%，顯然萬古霉素在肺組織中的濃度非常低。北美2004～2006年臨床分離菌株藥敏試驗指出，利奈唑胺對MRSA的MIC90約0.5～2 mg/L，優于糖肽類抗生素。(3)近年來國外已逐漸報道對萬古霉素敏感性下降甚至耐藥的葡萄球菌，Steinkraus等〔4〕則報道萬古霉素對MRSA的MIC值逐年上升，這使得萬古霉素對MRSA感染的療效降低。因此，正是由于利奈唑胺有良好藥代動力學及對細菌的清除作用，在治療老年重癥MRSA肺炎時，不論是臨床有效率還是細菌清除率，利奈唑胺組均明顯優于萬古霉素組。

文獻報道，利奈唑胺較常見的不良反應包括:腹瀉、惡心、嘔吐、頭痛、失眠、便秘、皮疹、頭暈等;實驗室檢查有肝功能異常、肌酐升高、血小板減少等，其中血小板減少發生率為1% ～29.5%，均為可逆性〔5〕。血小板減少一般認為是骨髓抑制，但也有人認為與免疫介導有關，而非骨髓抑制〔6〕。本研究中利奈唑胺的不良反應主要為腹瀉、惡心等消化道反應及血小板減少，未見有嚴重不良反應，與文獻報道相似〔7〕。本文中利奈唑胺組中有2例出現血小板降低，發生率為8.3%，停藥后2 w血小板恢復正常。血小板降低是利奈唑胺常見不良反應，因而在用藥過程中應加強監測血小板計數，當發現血小板減少趨勢時應密切追蹤隨訪，并觀察患者的出血傾向。另外，本文中利奈唑胺組未出現肝、腎功能損害病例，而萬古霉素組肝功異常及肌酐升高各2例，發生率為7.7%，其不良反應發生率明顯高于利奈唑胺組。這是由于利奈唑胺具有肝、腎雙通道排泄的特點，且不經過P450代謝，對于腎功能不全患者，利奈唑胺60%可由肝臟代謝，30%由腎臟代謝，對于腎功能不全及輕中度肝功能不全患者，不推薦調整劑量，故而利奈唑胺可以安全地用于老年，甚至肝、腎功能不全患者。

綜上所述，利奈唑胺對老年重癥MRSA肺炎臨床療效可靠，安全性好。因此，對于尚無病原學依據，但存在有MRSA感染高危因素的老年重癥患者，早期應選擇覆蓋MRSA的抗菌藥物，利奈唑胺可作為一線藥物選擇。

1 張 業，劉 政，孔 磊.重癥肺炎與病原菌耐藥〔J〕.中華醫院感染學雜志，2008;18(11):1648.

2 劉 彬，楊 菊，后 梅.利奈唑胺治療革蘭氏陽性菌所致老年肺炎療效觀察〔J〕.中國老年保健醫學，2009;7(1):19-21.

3 Tascini C，Gemignani G，Doria R，et al.Linezolid treatment for gram-positive infections:a retrospective comparison with teicoplanin〔J〕.J Chemother，2009;21(3):311-6.

4 Steinkraus G，White R，Triedrich L.Vancomycin MIC creep in non-vancomycin-intermediate staphylococcus aureus(VISA)，vancomycin-susceptible clinical methicillin-resistant S.aureus(MRSA)blood isolates from 2001-05〔J〕.J Antimicrob chemother，2007;60(4):788-94.

5 Garazzino S，De Rosa FG，Bargiacchi O，et al.Haematological safety of long-term therapy with hnezolid〔J〕.Int J Antimicrob Agents，2007;29(4):480-3.

6 Vardakas KZ，Kioumis I，Falagas ME.Association of pharmacokinetic and pharmacodynamic aspects of linezolid with infection outcome〔J〕.Curt Drug Metab，2009;10(1):2-12.

7 Falagas ME，Siempos II，Vardakas KZ.Linezolid versus glycopeptide or bata-lactam for treatment of Gram-positive bacterial infections:meta-analysis of randomised controlled trials〔J〕.Lancet Infect Dis，2008;8(1):53-66.