重復經顱磁刺激治療帕金森病伴抑郁的療效

陳升東 于蘇文 趙建法 鄭秀琴 蔣建波 張偉浩

(第二軍醫大學精神衛生學院解放軍102醫院神經內科，江蘇 常州 213003)

重復經顱磁刺激(rTMS)于1985年始就用于臨床，由于它對抑郁障礙及帕金森病(PD)等許多神經精神科疾病有肯定的療效，現在已引起人們的廣泛關注。抑郁障礙是PD患者最常出現的一種非運動性癥狀，經常要合用抗抑郁藥治療，但這會使抗PD藥物配伍受限、患者的經濟負擔加重，且大部分患者治療依從性差，從而影響PD患者的生活質量〔1〕。許多研究表明，不管是高頻還是低頻rTMS均對抑郁障礙有明顯的療效〔2〕，且安全可靠〔3〕。高頻rTMS是否對PD伴抑郁的患者的療效目前國內尚無研究報道，故本研究進一步評估高頻rTMS對于PD伴抑郁患者抑郁癥狀的療效改善情況。

1 材料與方法

1.1 研究對象 所有49例PD患者均來自本院2008年6月至2010年3月神經科門診和住院的患者。納入標準:①符合PD伴抑障礙的診斷;②經左旋多巴或聯合應用其他的抗PD藥物(不加任何抗抑郁藥物)治療沒有改善;③漢密爾頓抑郁量表(HAM-D)總分≥13;④近半年未使用抗抑郁藥物治療;⑤改良的Hoehn-Yahr等級評分為1.5～4分;⑥知情同意。排除標準:①帕金森綜合征(包括外傷性、腫瘤性、藥源性、中毒性、血管性及腦積水等)及帕金森疊加綜合征;②之前有過自殺傾向(HAM-D第三項評分≥3分);③安裝有心臟起搏器等金屬內置物者;④系統性疾病失代償期患者;⑤精神活性物質和非成癮物所致抑郁。本研究共納入了PD伴抑郁患者49例，男26例，女23例。年齡45～76歲，平均(59.56±7.89)歲，平均病程(5.65±2.92)年，隨機分為帕羅西汀組(加用經典抗抑郁藥帕羅西汀20 mg/d)24例，rTMS組(高頻rTMS)25例。2組患者的年齡和性別構成比差異無統計學意義(P＞0.05)。2組患者在基線值時PD嚴重程度及抑郁的嚴重程度基本相同(P＞0.05)。2組患者各量表基線評分差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。所有研究對象的基本特征見表1。

1.2 研究方法 帕羅西汀組在原有抗PD藥物基礎上加用經典抗抑郁藥帕羅西汀20 mg/d;rTMS組行原有抗PD藥物治療的同時予5 Hz高頻rTMS刺激入選者左側前額葉背外側區(DLPFC)，磁場強度為110%靜息閾值，每序列20次脈沖，每天80個序列，序列間隔10 s，每周2次，共8 w。分別于第2，4及8周末評價其療效，觀察各量表評分相對基線值變化情況并進行組間比較。負責評估的人員2名，接受相應專業訓練。

1.3 療效評價 17項漢密爾頓抑郁量表(HAM-D)評分、統一PD評分量表第Ⅱ部分(UPDRSⅡ)的日常生活活動能力總評分和第Ⅲ部分(UPDRSⅢ)的運動檢查總評分。評估相對于基線評分的變化情況。安全性及耐受性評估包括記錄不良反應及生命體征，常規的實驗室檢查在基線時及完成試驗時檢查。

1.4 統計學方法 采用SPSS13.0軟件進行統計分析，計數資料用χ2檢驗，計量資料用t檢驗。

2 結果

2.1 兩組PD患者HAM-D量表評分值的變化情況 兩組患者的各時間點HAM-D總分均值與基線值相比均有下降，第4周末、第8周末差異均有統計學意義(P＜0.05)。表明rTMS和帕羅西汀均可改善PD伴抑郁患者的抑郁癥狀，且隨著觀察時間的延長，這種改善程度在逐漸增加，而rTMS組與帕羅西汀組之間相比差異無統計學意義(P=0.952)。說明rTMS和帕羅西汀具有相似的抗抑郁作用。見表2。

2.2 兩組患者UPDRSⅡ評分的變化情況 rTMS組第2、4和8周UPDRSⅡ評分均值與基線值相比均下降，第8周時差異顯著(P＜0.05)，而帕羅西汀組無明顯改變。與帕羅西汀組相比，rTMS組顯示出其改善日常生活活動能力的作用。見表3。

2.3 兩組患者UPDRSⅢ評分變化情況 rTMS組第2和4周UPDRSⅢ評分均值較基線值表現出下降趨勢，但差異不顯著(P＞0.05)，第8周末與基線值相比，差異顯著(P＜0.05)，而帕羅西汀組無明顯改變。與帕羅西汀組相比，提示rTMS具有改善運動癥狀的作用(P＜0.05)。見表4。

表1 各組研究對象的基本資料

表2 各組患者HAM-D評分變化(±s)

表2 各組患者HAM-D評分變化(±s)

與同一組0周比較:1)P＜0.05

組別(n) 0周 第2周 第4周 第8周帕羅西汀組(24)21.54±4.56 17.41±6.28 15.90±5.901)14.95±5.131)rTMS組(25) 21.01±5.06 16.01±5.10 15.63±4.821)15.02±4.621)

表3 各組患者UPDRSⅡ日常生活活動能力評分變化(±s)

表3 各組患者UPDRSⅡ日常生活活動能力評分變化(±s)

與同一組0周比較:1)P＜0.05;與同一時間點帕羅西汀組比較:2)P＜0.05，下表同

組別 0周 第2周 第4周 第8周帕羅西汀組 13.99±5.63 13.66±6.82 14.53±5.65 14.03±7.14 rTMS組 13.66±5.67 13.01±5.12 12.75±4.81 11.08±3.631)2)

表4 各組患者UPDRSⅢ運動檢查總評分變化(±s)

表4 各組患者UPDRSⅢ運動檢查總評分變化(±s)

組別(n) 0周 第2周 第4周 第8周帕羅西汀組(24)24.11±4.71 24.07±4.08 23.09±3.42 23.01±4.42 rTMS組(25) 24.23±5.02 23.95±5.68 22.78±4.25 20.11±4.791)2)

2.4 安全性及耐受性分析 在本次研究過程中，rTMS治療過程中未出現嚴重的不良事件，3例患者出現一過性頭痛，發生在刺激強度較高時，調整刺激強度后癥狀自然消失，沒有因嚴重不良反應發生而退出試驗的患者。

3 討論

抑郁是PD患者最常出現的一種非運動性的神經精神癥狀，可發生在PD病程的任何階段，部分PD患者甚至在運動癥狀發生之前就可出現抑郁。PD抑郁的發生時間常呈雙峰，最高峰常發生于疾病的早期或晚期，會影響PD患者的生活質量、損害認知功能以及增加家屬的負擔。目前，治療PD最常用和最有效的藥物是左旋多巴，但左旋多巴對伴抑郁癥狀者無效，常需合用抗抑郁劑，但抗抑郁藥物與抗PD藥物之間可能存在的相互作用，使抗PD藥物配伍受限而帶來更多的問題，治療變得更加復雜。

既往對PD伴抑郁患者常合用經典抗抑郁藥，如5-羥色胺再攝取抑制劑〔4〕或三環類抗抑郁藥物治療。但除抗抑郁藥物本身的不良反應外，也可能會加重PD的其他癥狀。許多患者也不愿接受加用抗抑郁藥治療，從而導致治療的依從性較差。少量臨床數據表明多巴胺受體激動劑有抗抑郁作用，目前研究較多的是普拉克索。但較大規模的回顧性研究提示普拉克索可出現發作性睡眠、強迫行為和病理性賭博以及誘發精神病性癥狀等嚴重副作用〔5〕，另外普拉克索價格昂貴，從而加重了PD患者的經濟負擔。

經顱磁刺激(TMS)方法是近來用于神經精神康復治療的一種無創性技術。到目前為止，TMS已由初期的單脈沖磁刺激(sTMS)發展到現在的成對脈沖磁刺激(pTMS)和重復經顱磁刺激(rTMS)。rTMS對抑郁癥以及對PD的療效是一個研究熱點。rTMS可調節運動皮層的興奮性〔6〕，從而不僅改善PD患者的運動功能，而且其可以改善PD患者的抑郁癥狀。有研究表明，rTMS的抗抑郁強度可與氟西汀相當〔7〕。近來 Fitzgerald〔2〕等研究表明，不管是低頻還是高頻rTMS對抑郁癥都有顯著的療效，且療效基本相當。本試驗應用高頻rTMS對PD伴抑郁的患者治療研究發現，rTMS組在降低HAM-D評分方面與帕羅西汀相當，與治療前差異有顯著性意義。

研究結果顯示，rTMS和帕羅西汀均可改善PD伴抑郁患者的抑郁癥狀，且隨著觀察時間的延長，這種改善程度在逐漸增加，與先前的臨床研究一致，再次證明了rTMS可改善PD伴抑郁患者的抑郁癥狀。本研究提示rTMS可能在治療后2～4 w時開始發揮了比較明顯的抗抑郁作用，治療4周末UPDRSII和UPDRSⅢ評分與帕羅西汀組無差異;提示rTMS抗抑郁作用起始階段不是通過改善運動癥狀而實現的;治療4～8 w時其抗抑郁作用強度與帕羅西汀相當。證明rTMS改善抑郁的作用的同時運動癥狀也得到改善。

關于rTMS治療PD伴抑郁的機制，目前仍不明確，Fregni等〔8〕的一項研究認為PD伴抑郁患者與額葉邊緣系統功能失調有關，且rTMS和氟西汀是通過兩種不同的調節機制發揮抗抑郁作用的。該研究納入26例PD伴抑郁的患者，隨機分為兩組，一組行rTMS和安慰劑治療，另一組行假刺激和氟西汀治療，分別在治療前，治療后2 w，治療后8 w行腦SPECT檢測，治療前發現患者左額葉皮質、扣帶回后部，左島葉以及右頂葉皮層的腦血流量(rCBF)降低，治療后兩組病人臨床癥狀均改善，且患者扣帶回后部rCBF增加而右額中回rCBF降低，但是rTMS組前額葉皮質灌注量增加，而氟西汀組枕葉皮質灌注增加。提示rTMS的抗抑郁機制與氟西汀不完全相同。大腦皮質參與左側前額葉背外側區(DLPFC)正性情緒的產生和調節，因此rTMS可能是通過刺激左側前額葉背外側區(DLPFC)改善患者的前額葉背外側區功能，通過額葉-扣帶回-皮質下核團神經回路激活扣帶回、殼核、海馬和丘腦，通過胼胝體激活對側相應區域，增強紋狀體和中腦邊緣系統區域的多巴胺釋放，提高患者血清中的腦源性神經營養因子水平，從而改善患者的情緒障礙。最近有研究表明〔9〕，rTMS對PD患者的抑郁癥狀的改善，不依賴于rTMS運動及認知的改善。對PD行rTMS治療雖然可同時改善患者的認知狀況，抑郁癥狀及運動癥狀，但抑郁癥狀的改善與運動改善并無相關性。由此，我們認為rTMS的抗抑郁的機制是獨特的，與經典抗抑郁藥物抗并不相同。

在安全性上，Boylan等〔10〕采用10 Hz的高頻刺激對PD患者非但沒有產生明顯的治療作用，甚至引起了某些不良后果。而Benninger等〔11〕報道，在調整刺激強度及間隔時間，50 Hz rTMS治療PD患者也是相對安全的。本研究中個別患者在刺激強度高時會出現一過性的頭痛，調整治療強度后即好轉。rTMS顯示出良好的耐受性，無因發生嚴重的不良反應而退出的患者。因此我們認為，在及觀察和調整刺激強度的前提下，高頻rTMS治療安全有效，不良反應輕微。本研究提示對PD伴抑郁患者，rTMS可避免多種藥物的相互作用，以及抗抑郁藥物所帶來的不良反應，同時改善患者的運動癥狀。

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7 Fregni F，Santos CM，Myczkowski ML，et al.Repetitive transcranial magnetic stimulation is as effective as fluoxetine in the treatment of depression in patients with Parkinson's disease〔J〕.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2004;75(8):1171-4.

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