老年自身免疫性肝炎的臨床及病理特點

唐映梅 包維民 江洪娟 尤麗英 申麗娟 楊晉輝

(昆明醫學院第二附屬醫院肝膽胰內科 云南省肝病研究中心，云南 昆明 650101)

自身免疫性肝炎(AIH)是慢性肝功能衰竭的主要病因之一，國內目前尚無確切的統計學數據表明AIH發病率不斷在增加，但臨床發現和報告的病例較以往有較大幅度的增多〔1〕。由于老年人AIH的報道仍少〔2〕，老年人AIH的臨床及病理特點有待更多臨床資料的積累。因此，本文對自身免疫性肝炎(AIH)患者進行了回顧性分析，比較老年患者(≥60歲)和中青年患者(＜60歲)的臨床及病理特點。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本科2006年1月至2009年12月期間住院的AIH患者45例。患者年齡27～68〔平均(50.42±10.09)〕歲，男7例，女38例。其中老年組 11例，年齡60～68〔平均(63.27±2.45)〕歲，男∶女為2∶9;中青年組34例，年齡27～59〔平均(46.26±7.81)〕歲，男∶女為5∶29。所有患者均進行生化、血清免疫學、自身抗體檢查和肝穿病理學檢查。

1.2 診斷標準 AIH的診斷參照1999年國際自身免疫性肝炎小組(IAIHG)修正的AIH診斷計分系統。

1.3 研究指標 患者的性別、年齡、臨床癥狀、生化指標:包括球蛋白(G)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)，γ-谷氨酰轉肽酶(γ-GT)、總膽紅素(TBIl)、直接膽紅素(DBIL)等;免疫學指標:包括血清抗線粒體抗體(AMA)、抗核抗體(ANA)、核點蛋白(SP100)抗體、肝腎微粒體Ⅰ型抗體(LKM-1)、抗肝細胞溶質抗原Ⅰ型抗體(LC-1)、抗核膜糖蛋白(Gp210)、IgG、IgM、IgA等，病毒性肝炎血清學標志物。

1.4 肝組織病理學檢查 B超引導下采用快速穿刺法取肝組織，以10%中性甲醛溶液固定，鏡下包括至少6個匯管區，常規石蠟包埋，經HE及Masson染色并由昆明醫學院病理教研室采用統一標準閱片診斷。

1.5 統計學處理 應用SPSS11.5統計軟件進行處理，計量資料中正態資料以±s表示，偏態資料以中位數表示，數據進行正態性檢驗，符合正態性，兩組間均數比較采用成組資料t檢驗，非正態資料采用秩和檢驗。

2 結果

2.1 一般資料和臨床表現 患者發病至就診的時間為0.25～96個月。中青年組最常見的臨床癥狀依次為黃疸(16/34，47.06%)、乏力 (15/34，44.12%)、右上腹不適 (12/34，35.29%)、惡心、嘔吐(5/34，14.71%)和皮膚瘙癢(3/34，8.82%)，其中8.82%(3/34)患者無明顯自覺癥狀。70.59%(24/34)為AIH-PBC(原發性膽汁性肝硬化)重疊;23.59%患者合并其他自身免疫性疾病(干燥綜合征2例，2型糖尿病、銀屑病、系統性紅斑狼瘡、原發性甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進、皮肌炎各1例)。老年組常見臨床癥狀依次為乏力(3/11，27.27%)、口干(2/21，18.18%)，右上腹不適、發熱、皮膚瘙癢、嘔血各1例;54.55%(6/11)為AIH-PBC重疊;36.36%合并其他自身免疫性疾病(銀屑病、甲狀腺功能亢進、系統性紅斑狼瘡、皮肌炎各1例)。

2.2 生化學檢查結果 與中青年組相比，老年組患者ALT、AST、TBIl水平低;IgM明顯升高。見表1。

表1 中青年組與老年組AIH患者的生化指標比較

2.3 自身抗體檢出比較 與中青年組相比，老年組患者AMAM2、Gp210、SP100、LC-1 檢出高，未檢出 SLA、LKM-1(+)。見表2。

2.4 肝穿病理學檢查

2.4.1 AIH組織學表現 45例AIH患者中肝細胞水變性93.3%，肝細胞點灶壞死66.7%，碎屑樣壞死73.3%，橋接壞死40%，假小葉形成26.7%，淋巴細胞浸潤100%，漿細胞浸潤33.3%，界面炎40%;AIH-PBC重疊綜合征在病理表現上兼有AIH和PBC的表現特點:肝組織界面炎和淋巴-漿細胞浸潤，并伴有不同程度的膽管損傷。AIH患者有界面炎、肝小葉內炎癥重、膽管破壞不明顯和不同程度纖維化的特點。AIH的各個階段均可見界面炎，再生結節邊緣亦可觀察到界面炎。見圖1，表3。

圖1 AIH組織學特征(×200)

2.4.2 病理分期比較 病理上，AIH患者以AIH G0～2S0～2為早期病變、AIH G3～4S2～4為晚期病變;AIH-PBC 重疊患者以AIHG0～2S0～2-PBCⅠ期～Ⅱ期為早期病變、AIH G3～4S2～4-PBCⅢ期～Ⅳ期為晚期病變。中青年組AIH患者以病理分期早期為主，中青年組AIH-PBC重疊患者病理分期以晚期為主;老年組則均以晚期為主。見圖2。

表2 AIH患者自身抗體陽性比比較(%)

圖2 中青年組與老年組病理分期比較

表3 中青年組及老年組AIH患者病理變化比較(%)

3 討論

AIH是由異常自身免疫反應介導的肝實質炎癥性病變，以高丙種球蛋白血癥、血清自身抗體陽性和對免疫抑制治療應答為特點。病理組織學特征為匯管區大量漿細胞浸潤并侵及周圍肝實質形成界板炎癥。任何年齡均可發病，多見于女性。近50年來，隨著對AIH認識逐漸深入，解釋了以往歸為“隱匿性肝損傷”的大部分患者，并且由于及時的診斷和治療，使得多數患者病情緩解、生活質量提高，生存期延長。關于老年AIH的報道較少，由于老年人對肝穿活檢的接受性較差，老年AIH病理學特征不易總結。本研究所選取患者除有臨床表現、生化指標、免疫學指標之外，均有肝穿病理資料。結果發現:無論中青年組還是老年組，均以女性為主。中青年組最常見的臨床癥狀為黃疸、乏力、右上腹不適;而老年組癥狀不典型，常以乏力、口干就診。AIH為肝實質病變，中青年組以黃疸為主要表現的原因可能為其中多數患者(70.59%)為AIH-PBC重疊。由于同時出現膽管病變，且病理分期以晚期為主，故該組中黃疸為主要臨床癥狀。由于老年組中合并其他自身免疫性疾病的比例高于中青年組(36.36%vs 23.59%)，患者就診時癥狀亦不典型。

AIH-PBC重疊綜合征在自身免疫性肝病中較常見，目前尚無確切的流行病學資料;兼有AIH和PBC的臨床特征和組織病理學特征。本研究中無論中青年組還是老年組AIH-PBC重疊綜合征患者比例均明顯高于文獻報道，可能原因:(1)診斷標準不同:目前學術界尚未對AIH-PBC重疊綜合征診斷標準達成共識，常用的有 Joshi標準〔3〕、Chazouillerse標準〔4〕、Alvarez標準〔5〕及Wiegard標準〔6〕四個診斷標準，其中肝組織學均在標準之列。本研究中所有患者均接受肝穿活檢，組織病理學中既有AIH的表現如肝組織炎癥細胞浸潤;界面炎或與肝細胞腫脹，又有PBC的表現如肉芽腫性膽管炎，膽管的增生或消失，故診斷AIH-PBC重疊綜合征。(2)病期不同:本研究中患者無論是單純AIH還是AIH-PBC重疊患者，均以晚期病變為主。AIH發病機制尚不清楚，目前認為AIH的重疊綜合征有三種可能的狀態:①兩種疾病同時存在;② 存在一種主要疾病，伴有另一種疾病的部分特征;③早期診斷和治療可能改變疾病的特性，使兩種疾病序貫出現。AIH和PBC可能是相繼出現的，也可能晚期病變可同時累積肝實質和肝內膽管系統。因此，晚期病變者AIH-PBC重疊常見。(3)地域及民族差異:可能與地域及民族分布有關。由于我國尚無AIH-PBC重疊綜合征流行病學研究資料，尚不清楚不同地區人群中流行病學特征有無差異。有待擴大樣本量后做進一步研究。

本文生化學指標方面發現與中青年組相比，老年組患者ALT、AST、TBIl水平低;IgM明顯升高。結合患者病理分期，認為與病理學病變有關:老年患者病理多為晚期，肝組織嚴重受損情況下，ALT、AST反而不高;中青年患者AIH-PBC重疊患者中病理屬晚期者明顯高于老年組，PBC主要損傷肝內中小膽管，故黃疸多見，TBIl高于老年組。慢性肝病時，血清免疫球蛋白的升高與肝損傷程度有關，IgM出現提示現癥感染。老年組PBC患者IgM高于中青年組，可能原因:(1)病變多為晚期，腸道黏膜屏障受損，腸源性細菌內毒素入血，刺激IgM產生;(2)老年人枯否細胞功能下降，進入體內的抗原免疫原性增強，IgM相應增多。

本文自身抗體檢出方面，老年組未檢出SLA、LKM-1，但出現PBC特異性抗體(AMA-M2、SP100、GP210者)更多見。因老年組中AIH-PBC重疊比例少于中青年組，該結果不易解釋，考慮可能與老年組樣本量較少有關。病理方面，盡管AIH無特異性的組織學表現，但發現AIH患者有界面炎、肝小葉內炎癥重、膽管破壞不明顯和不同程度纖維化三個特點。界面炎出現于AIH的各個階段;再生結節邊緣亦可見界面炎，提示活動性肝硬化。表明只要自身免疫性攻擊的靶目標——肝細胞存在，免疫性損害就可持續發生。由于AIH時肝穿刺活檢顯示有橋樣壞死是臨床應用皮質激素治療的指征，因此病理分期也有較強的治療指導意義。

本文結果表明，老年人AIH在病理上多為晚期表現，臨床表現不典型。由于肝臟受損嚴重，生化檢查發現ALT、AST升高并不明顯、IgM升高。提示老年人AIH臨床表現更加缺乏特異性，合并其他自身免疫性疾病者更多見，確診時間更晚，危害更加嚴重。因此，對于未以AIH典型癥狀就診的老年患者應常規行肝功能、免疫功能及AIH抗體檢測、必要時肝穿活檢，以提高老年人AIH的診斷率，盡早治療干預。

1 李蘊銣，魏 來，王文冰，等.自身免疫性肝炎臨床、免疫學及病理學特征分析142例〔J〕.世界華人消化雜志，2006;14(36):3534-8.

2 周 毅，楊 旭，劉桃成，等.中老年自身免疫性肝炎重疊綜合征14例臨床分析〔J〕.臨床內科雜志，2006;23(9):617-9.

3 Joshi S，Cauch-Dudek K，WaIlless IR，et al.Primary biliary cirrhosis with additional features of autoimmune hepatitis:response to therapy with ursodeoxycholic acid〔J〕.Hepatology，2002;35(2):409-13.

4 Chazouilleres O，Wendum D，Senfaty L，et al.Long term outcome and response to therapy of primary biliary cirrhosis-autoimmune hepatitis overlap syndrome〔J〕.J Hepatol，2006;44(2):400-6.

5 Alvarez F，Berg PA，Blanchi FB，et al.International Autoimmune Hepatitis Group Report:review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis〔J〕.J Hepato，1999;31(5):929-38.

6 Wiegard C，Schramm C，Lohse AM.Scoring systems for the diagnosis of autoimmune hepatitis:past，present，and future〔J〕.Semin Liver Dis，2009;29(3):254-61.