全腸外營養液臨床配制穩定性的評價

鄭 越

(中國人民解放軍第309醫院醫務部，北京 100091)

全腸外營養制劑(total parenteral nutrition，TPN)是將機體所需的營養素按一定的比例和速度以靜脈滴注方式直接輸入體內的注射劑，臨床上主要用于不能通過胃腸道攝取營養物質的危重患者。腸外營養制劑在為患者補充所需營養、促進傷口愈合、增加機體抵抗力等方面的臨床治療中都取得了顯著效果，已成為醫療工作中不可缺少的治療方法之一[1]。近幾年來，臨床配制的腸外營養液中大多使用混合糖電解質注射液替代葡萄糖注射液作為能量補充劑，以更好滿足患者的營養需求。但TPN的組成成分復雜，混合糖電解質注射液除含有葡萄糖和果糖外還含有氯化鈉、硫酸鋅、檸檬酸等多種成分，這些藥物成分的混合很可能會對TPN的穩定性造成影響。為了更加安全、有效、合理地使用TPN，本試驗探討了混合糖電解質注射液對全腸外營養液穩定性的影響，以供臨床擬訂TPN處方作參考。

1 儀器與試藥

HS－1800－u型潔凈工作臺;靜脈營養輸液袋(山東威高集團醫用高分子制品股份有限公司);PB－10型pH酸度計(賽多利斯科學儀器有限公司);SMC－30B型滲透壓摩爾濃度測定儀(天河醫療儀器有限公司);IX51型倒置光學顯微鏡(OLYMPUS公司);DP71圖像分析儀(OLYMPUS公司);7600型全自動生化分析儀(HITACHI公司)。8.5%復方氨基酸注射液18AA－Ⅱ(批號為80DA010)，20% 中 /長鏈 (C8～24)脂肪乳注射液(批號為80DA062)，注射用水溶性維生素(批號為80CK53302)，脂溶性維生素注射液Ⅱ(批號為80CI55401)，多種微量元素注射液Ⅱ(批號為80CM547)，丙氨酰谷氨酰注射液(批號為80DA109)，均為華瑞制藥有限公司產品;混合糖電解質注射液(江蘇正大豐海有限公司，批號為1001102);15%氯化鉀注射液(北京益民藥業有限公司，批號為20100130);10%葡萄糖注射液(批號為09120591)，0.9%氯化鈉注射液(批號為09061594)，為浙江濟民制藥有限公司產品。

2 方法與結果

2.1 處方

參考日常配制的TPN液擬訂兩種處方，作為試驗組和對照組，詳見表1和表2。

表1 全腸外營養液的組成(mL)

表2 混合糖電解質注射液的組成成分及其含量

2.2 配制方法

TPN由專業人員按照嚴格的無菌操作規程配制，各成分混合順序如下[2]:將多種微量元素注射液Ⅱ加入8.5%復方氨基酸注射液18AA－Ⅱ中;將丙氨酰谷氨酰注射液與上述溶液混合;對照組將氯化鉀注射液加入10%葡萄糖注射液中，試驗組將氯化鉀注射液加入到混合糖電解質注射液中;將8.5%復方氨基酸注射液18AA－Ⅱ分別與混合糖電解質注射液和葡萄糖注射液轉入3 L靜脈營養液輸液袋中;用脂溶性維生素注射液Ⅱ溶解注射用水溶性維生素粉針后加入20%中/長鏈脂肪乳注射液(C8～24)中;用肉眼檢查脂肪乳和維生素的混合液無沉淀和變色情況后再將其移入靜脈營養液輸液袋中;排氣，輕輕搖動靜脈營養液輸液袋中的混合物，備用。

2.3 穩定性考察

2.3.1 外觀性狀

肉眼觀察4組TPN液48 h內的外觀，結果均為乳白色液體，無變色、分層、渾濁或沉淀產生。

2.3.2 pH

使用pH酸度計測定每組TPN液在0～48 h內的pH;結果見表3。可見對照組和試驗組的pH在48 h內并沒有發生明顯變化，試驗組的pH平均值為5.64，對照組為5.98。

表3 兩組pH變化情況

2.3.3 不溶性微粒數

按2005年版《中國藥典(二部)》附錄不溶性微粒檢查法中的顯微計數法[3]，對配制的TPN液中不溶性微粒數進行測定，結果見表4。2005年版《中國藥典(二部)》規定，采用顯微計數法測定標示裝量為100 mL或100 mL以上的靜脈用注射液，每1 mL中含有10 μm以上的微粒不得過12粒，含25 μm以上的微粒不得過2粒。試驗組10 μm 以上的微粒在4 h后達到24粒，已超出了規定，而且觀察到的不溶性微粒呈不規則的黑色塊體(圖 1)。

圖1 光學顯微鏡(10×10)下試驗組4 h時觀察到的不溶性微粒(μm)

表4 兩組TPN液不溶性微粒數平均值經時變化(粒/mL)

2.3.4 脂肪乳劑顆粒

用顯微鏡觀察4組TPN液中脂肪乳顆粒的變化，并拍照記錄，結果見圖2。光學顯微鏡(10×60)下脂肪乳顆粒經時變化情況顯示，試驗組脂肪顆粒變化比對照組更明顯。剛配制的試驗組和對照組的TPN中脂肪乳顆粒大小均勻且粒徑較小，其直徑隨放置時間的延長明顯增大。對照組TPN中的脂肪顆粒在24 h內相對穩定，經時變化不明顯，12 h后絕大部分粒徑在5 μm以下。試驗組在4 h以后脂肪顆粒明顯增大且不均勻，其中8 h則觀察到脂肪顆粒聚集增大的現象;12 h后可見大量粒徑10 μm以上的脂肪顆粒甚至有粒徑20 μm以上脂肪顆粒出現;24 h可見脂肪粒破裂成小粒徑顆粒。

圖2 兩組脂肪乳劑顆粒經時變化顯微圖(10×60)

2.3.5 滲透壓

使用滲透壓摩爾濃度測定儀測定樣品溶液的滲透壓值，結果見圖3。成人TPN液中心靜脈輸注總滲透壓應小于1200 mOsm/L(3096kPa)，外周靜脈輸注總滲透壓應小于900mOsm/L(2322kPa)[4]。試驗組的滲透壓值高出對照組約100 mOsm/L，平均滲透壓為637.1 mOsm/L，而對照組平均滲透壓為 549.6 mOsm/L。

圖3 兩組TPN液滲透壓經時變化曲線

2.3.6 電解質含量

使用全自動生化分析儀測定TPN液中的電解質，結果見表5。試驗組TPN液的各種電解質含量明顯高于對照組，尤其是Mg2+，Ca2+，P3+含量均相差4倍以上。

表5 兩組TPN液放置24 h前后的電解質含量(mmol/L)

3 討論

不溶性微粒對人體的危害已成共識。2005年版《中國藥典(二部)》記錄的不溶性微粒檢查法包括光阻法和顯微計數法。與顯微計數法相比，光阻法具有速度快、靈敏度高、人為因素小的特點，但干擾因素多且測定的小微粒數值準確度不高。有人將腸外營養液稀釋后用微粒分析儀(采用光阻法)測定其不溶微粒[5－6]。但本試驗過程中，經方法比較后發現光阻法不適合于乳液的測量，故采用顯微計數法。TPN液的不溶性微粒隨放置時間延長而增多[7]，本試驗結果與此一致，特別是粒徑10 μm以上的微粒試驗組在4 h已達24粒/mL，已超過藥典規定值。

滲透壓也是考察腸外營養液穩定性的指標之一。機體如果輸入過低滲透壓的溶液，水分子會進入細胞內，嚴重時可發生溶血;如果輸入過高滲透壓的溶液，細胞內的水分子將會逸出導致細胞皺縮。由于混合糖電解質中有較多的電解質成分，試驗組的滲透壓略大于對照組，但仍符合對靜脈營養液滲透壓的安全要求。

脂肪乳劑是影響腸外營養液穩定性的關鍵因素。乳劑屬于熱力學不穩定的非均相分散體系，容易發生分層、絮凝、轉相、合并、破裂等變化。脂肪乳劑的配制以磷脂作乳化劑，其穩定性由機械力和靜電排斥力共同維持。由于同一磷脂分子具有親水和疏水兩極，能夠在脂肪顆粒周圍形成保護膜，構成機械屏障。同時，磷脂能使脂肪顆粒表面帶負電荷，產生－35 mV電位，構成能量屏障，使脂肪顆粒之間互相排斥，維持脂肪乳劑的相對穩定[7]。從24 h脂肪乳劑顆粒的觀察中可以看出:對照組和試驗組的脂肪顆粒區別較顯著，對照組脂肪顆粒隨放置時間的延長變化不明顯，而試驗組則觀察到脂肪顆粒增大、聚集、破裂的過程。本試驗采用顯微鏡法檢測脂肪顆粒，具有直觀可辨的優點，但人為因素影響較大，測得的數據僅代表局部范圍。應用光散射法的原理，使用激光衍射粒度儀檢測脂肪乳類注射液，可對脂肪微粒的分布提供可靠、客觀的數據[8]。

脂肪乳劑的穩定性易受pH、儲存溫度、電解質、葡萄糖最終濃度等多種因素影響，其中pH和電解質影響最大。pH低于5時脂肪乳喪失穩定性，pH高于6.6時則產生磷酸鈣沉淀[9]。本試驗中兩組的pH均在TPN要求的pH范圍(5～6)內。混合糖電解質注射液中電解質的存在，也可能是破壞TPN穩定性的重要原因。表5顯示，由混合糖電解質注射液配制的試驗組的 Na+，K+，Mg2+，Ca2+，Cl－，P3+均高出對照組，特別是二價和三價離子濃度差別更明顯，Mg2+，Ca2+，P3+含量均相差4倍以上。魯秀玲[10]報道，當溶液中的一價陽離子Na+濃度達到100 mmol/L，K+濃度達到50 mmol/L時，脂肪乳劑的穩定性喪失;當二價陽離子Ca2+濃度達到1.7 mmol/L，Mg2+濃度達到3.4 mmol/L時，可立即產生沉淀[10]。TPN液中如果加入過量的電解質不僅會影響脂肪乳劑的穩定性，還有可能通過使復合氨基酸產生鹽析，使中性或弱堿性下的鈣，鎂，鐵等離子發生沉淀，以及增加營養液滲透壓的作用而對人體產生不良反應[11－12]。因此，不建議選用混合糖電解質替代葡萄糖作為能量補充劑。如果確有需要使用時，應嚴格控制其含量以及額外加入電解質的含量，特別是二價離子含量，而且配制后最好在4 h內輸注。

[1]陳新謙，金有豫，湯 光.新編藥物學[M].第15版.北京:人民衛生出版，2003:652－653.

[2]徐孝麟.TPN的配制與穩定性[J].中國藥房，2000，11(1):45.

[3]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(二部)[M].北京:化學工業出版社，2005:附錄62－附錄63.

[4]段虞珍，錢康年，尹 桃，等.全靜脈營養液的合理配方設計和調整[J].中國藥房，1997，8(1):34－37.

[5]楊曉軍，鐘 智，陳賽紅，等.葡萄糖和電解質對全腸外營養液中pH值和微粒穩定性影響的觀察[J].廣東醫學院學報，2006，24(2):127－128.

[6]陳愛芬，李 強，戴福仁，等.混合糖電解質在腸外營養應用中的穩定性評價[J].浙江醫學，2009，31(1):33－34.

[7]蔡衛民，袁克儉.靜脈藥物配置中心實用手冊[M].北京:中國醫藥科技出版社，2005:113.

[8]尹明蘭，史海雯，董玉勇.腸外營養液配制技術及穩定性考察[J].天津藥學，2003，15(5):17.

[9]周 欣，王秀榮，翟所迪.“全合一”靜脈營養液與膠體溶液配伍的穩定性研究[J].中南藥學，2008，6(6):712－714.

[10]魯秀玲.腸道外營養的配置[J].現代診斷與治療，2009，12(3):187.

[11]段 輝，吳錦秋.影響全腸外營養液穩定性的因素分析[J].醫藥導報，2004，23(9):691.

[12]Ribeiro Dde O，Lobo BW，Volpato NM，et al.Influence of the calcium concentration in the presence of organic phosphorus on the physicochemical compatibility and stability of all－in－one admixtures for neonatal use[J].Nutr J，2009，8:51.