鹽酸二甲雙胍對糖耐量減低者血清抵抗素水平的影響

蔡 偉 ，李 健 ，張 薇 ，徐積兄 *

1.南昌大學基礎醫學院醫學生物學教研室，江西 南昌 330006；2.南昌大學第一附屬醫院內分泌科，江西 南昌 330006

最初研究提示，抵抗素是嚙齒類動物脂肪細胞分泌的一種細胞因子，與胰島素抵抗有關，可能是聯系肥胖與2型糖尿病的橋梁[1]。目前越來越多的證據表明，人類的抵抗素表達在多種非脂肪細胞包括單核細胞等作為一種炎癥細胞因子，可能參與炎癥過程[2-3]。眾所周知，糖耐量減低者（IGT）心腦血管病變發生率較糖耐量正常者（NGT）明顯增高。而且IGT者抵抗素水平也較NGT者明顯升高[4]。二甲雙胍不但具有減少胰島素抵抗以抗高血糖的作用，同時具有降糖以外的作用如抗炎癥等[5]，減少糖尿病心腦血管病變的發生發展。故本研究旨在探討鹽酸二甲雙胍對IGT者血清抵抗素水平的影響作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

自2010年4月～2011年8月，在南昌大學第一附屬醫院內分泌科門診進行口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）的人群中，選取糖耐量減低者（IGT）96例，年齡39～65歲；男51例，女45例。根據1999年WHO診斷標準，空腹血糖（FBG）＜7.0 mmol/L且7.8 mmol/L≤餐后2 h血糖 （2 hPBG）＜11.1 mmol/L診斷為IGT。以上對象均未服用影響血糖的藥物，并排除心肺、肝腎功能不全以及急慢性感染、創傷、手術等應激狀態等。

1.2 研究方法

1.2.1 分組與干預方法 將以上96例IGT者隨機分為兩組：對照組48例和治療組48例。對照組：通過指導進行飲食控制和運動治療；治療組在飲食控制和運動治療的基礎上加用鹽酸二甲雙胍片（格華止，中美施貴寶公司）500～1500 mg/d，分2～3次于飯后服用，鹽酸二甲雙胍片從500 mg開始逐漸增加至1500 mg，并根據血糖水平進行適當增加或減量。分別于第 0、2、4、8、12、16 周隨訪（包括電話隨訪）以及第 24 周隨訪。

1.2.2 臨床及實驗指標 分別在0、12和24周，測定體質量指數（BMI，kg/m2）、收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP），抽取空腹和餐后2 h靜脈血，測定空腹血糖（FBG）、空腹胰島素（FINS）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血三酰甘油（TG）和總膽固醇（TC）、血尿素氮（BUN）和肌酐（SCr）以及餐后 2 h 血糖（2 hPBG）和餐后2 h胰島素（2 hPINS）等。采用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定空腹血清抵抗素水平 （試劑盒購自于R&B公司生產的人抵抗素ELISA試劑盒），血清胰島素采用放免法測定，以上生化指標由全自動生化儀測定。以HOMA胰島素抵抗指數（HOMA-IR）評價胰島素抵抗（IR）：HOMA-IR=FINS×FPG/22.5[6]。

1.3 統計學方法

采用SPSS 16.0統計軟件進行數據統計分析。計量資料數據以均數±標準差（）表示，非正態分布的數值變量經自然對數轉換后進行分析并以自然對數（）表示，組間比較采用t檢驗或方差分析；校正混雜因素采用協方差分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 隨訪情況及不良反應

在隨訪研究過程中，其中3例患者中途停止服用鹽酸二甲雙胍而退出（2例出現不能耐受的胃腸道反應和1例自行停用），3例患者失訪 （對照組2例和治療組1例），1例患者（對照組）自行加用降糖中成藥被排除，共89例（對照組45例和治療組44例）完成24周臨床觀察并納入統計分析。

2.2 兩組各項臨床實驗指標和血清抵抗素基線水平比較

在基線水平各項臨床及實驗指標包括性別、年齡、BMI、血糖（FBG 和 PBG）、血壓（SBP 和 DBP）、血胰島素（FINS 和PINS）、HOMA-IR以及血TG和TC等，在兩組間比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

2.3 兩組干預治療前后各項臨床實驗指標和血清抵抗素水平的比較

與干預治療前相比，對照組和治療組的BMI、FBG、PBG、HbA1c、SBP、FINS、PINS、HOMA-IR、TG 和 TC 等水平， 在干預治療24周后均明顯下降且差異有統計學意義（P＜0.05）。與對照組相比，干預治療24周后治療組的BMI、FBG、PBG、HbA1c、FINS、PINS和HOMA-IR等水平均明顯降低，且兩組間比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

與干預治療前相比，治療組血清抵抗素水平在干預治療24周后明顯下降且差異有統計學意義（P＜0.001），而且明顯低于對照組（P＜0.01）；經校正 BMI和 HbA1c后，差異仍有統計學意義（P＜0.05）。而對照組血清抵抗素水平在干預治療24周后有所下降，但差異無統計學意義（P=0.063）。見表2。

3 討論

糖尿病在全球流行形勢非常嚴峻，我國糖尿病患病例數已超過9.2千萬，同時IGT患病例數已超過1億[7]。糖尿病心腦血管并發癥仍然為糖尿病患者主要的致殘、致死原因。IGT不但是糖尿病發生的重要危險因素，而且即使是在IGT階段心腦血管病變發生率就開始明顯升高。因此，如何有效地防治糖尿病及其相關血管并發癥，仍然是目前亟待解決的重大研究課題。雖然，糖代謝異常導致動脈粥樣硬化的確切機制至今仍不夠清楚，但已有許多研究表明炎癥反應在動脈粥樣硬化發生發展過程中起著重要的作用[8]。

Steppan等[1]最初在嚙齒類動物脂肪細胞上研究發現，抵抗素是一種與胰島素抵抗有關的細胞因子，并認為可能是肥胖與2型糖尿病的聯系所在。但是目前越來越多的證據表明人類的抵抗素主要表達在單核細胞等多種非脂肪細胞上，并作為一種炎癥因子可能參與一些炎癥疾病包括動脈粥樣硬化的發生發展過程[2-3，9]。有研究提示IGT患者血清抵抗素水平明顯升高，并與血壓升高具有相關性[4，10]。

表1 兩組各項臨床及實驗指標基線水平比較（）

表1 兩組各項臨床及實驗指標基線水平比較（）

注：1 mm Hg=0.133 kPa

2 hPBG（mmol/L）HbA1c（%） SBP（mm Hg）對照組治療組組別 例數 性別（男/女）454424/2125/19年齡（歲）50.4±12.951.0±13.1 BMI（kg/m2）25.3±2.125.2±2.0 FBG（mmol/L）5.9±0.95.9±1.09.2±1.89.3±1.96.3±0.26.3±0.2131±10132±11 TC（mmol/L） 抵抗素（ng/ml）對照組治療組組別 例數 DBP（mm Hg）454482±982±10 LN（FINS）（mU/L）2.3±0.32.4±0.3 LN（PINS）（mU/L）4.9±1.55.0±1.4 LN（HOMA-IR）0.54±0.210.53±0.19 TG（mmol/L）1.6±0.31.6±0.44.9±1.05.0±1.00.70±0.630.70±0.61

表2 兩組干預治療12、24周各項臨床實驗指標和血清抵抗素水平的比較（）

表2 兩組干預治療12、24周各項臨床實驗指標和血清抵抗素水平的比較（）

注：與對照組 24 周比較，*P＜0.05；與 0 周比較，﹟P＜0.05

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本研究結果顯示，通過對IGT患者使用鹽酸二甲雙胍治療，可以明顯減低血清抵抗素水平，而且經校正BMI和HbA1c后治療前后的差異仍有統計學意義（P＜0.05），而對照組血清抵抗素水平在干預前后比較差異無統計學意義 （P=0.063），從而提示鹽酸二甲雙胍降低IGT者血清抵抗素水平的作用，并不完全依賴于體重的減少和血糖的下降。至于二甲雙胍如何影響血清抵抗素的作用機制，目前仍不清楚。推測可能與二甲雙胍能夠激活磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMPK）以及NF-κB信號通路有關。這些AMPK信號傳導通路在炎癥過程中的發揮著重要的作用，二甲雙胍通過激活AMPK以及NF-κB信號傳導通路，影響炎癥細胞因子的表達及相互作用，導致一系列炎癥反應過程的發生發展[5，11]。

總之，本研究提示二甲雙胍不僅能改善IGT患者的糖代謝狀況，同時可以明顯減低IGT患者血清抵抗素水平。但是，由于本研究樣本量較小而且隨訪時間不長，故有待于后續的隨訪研究來進一步證實以上研究結果。

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