鹽酸羥嗪合成的研究新進展

鐘 敏，彭小海，羅 瑾，尤慶亮，喻宗沅

(湖北省化學研究院，湖北 武漢 430074)

鹽酸羥嗪(Hydroxyzine dihydrochloride)，商品名為安他樂，化學名2-[2-[4-(4-氯苯基)苯甲基-1-哌嗪基]乙氧基]-乙醇二鹽酸鹽(CAS：2192-20-3)，分子式C21H27ClN2O2·2HCl，分子量447.83，外觀為白色粉末狀，熔點190～192 ℃，易溶于水，溶于乙醇，不溶于乙醚，無臭，味苦。鹽酸羥嗪是第一代抗組胺藥，毒性低，具有松馳橫紋肌的作用、抗組胺作用和膽堿作用，可用于精神疾病的治療或鎮靜，對由焦慮、緊張、激動而引起的情緒或精神障礙有一定療效[1]。鹽酸羥嗪既可作藥品，也可作為合成鹽酸西替利嗪的原料[2]。

1 合成路線

1.1 中間體2-(2-氯乙氧基)乙醇的合成

2-(2-氯乙氧基)乙醇是醫藥化工的重要中間體，如可作為合成精神類疾病藥物喹硫平[3]、安他樂[4]的關鍵中間體。其合成有二甘醇單氯化法等多條路線。

1.1.1 二甘醇單氯化法[5，6]

以二甘醇為原料，在酸性催化劑(如98%濃硫酸)存在下，于105～140 ℃通入干燥的HCl氣體進行氯化，生成2-(2-氯乙氧基)乙醇。反應式如下：

該工藝原料易得、操作簡單，但單氯化反應不易控制，有一定的危險性，且選擇性差、副產物多、產率很低(<30%)，且高溫氯化嚴重腐蝕設備，能耗大，不適于工業化生產。

1.1.2 以環氧乙烷為原料合成[4]

以三氟化硼/乙醚為催化劑，加入過量氯乙醇，機械攪拌，水浴升溫至40 ℃；氣化緩慢通入環氧乙烷(冰浴控制氣化溫度在15～17 ℃)，待環氧乙烷通畢，撤去通氣裝置，控溫50 ℃繼續反應2 h，常壓蒸餾回收剩余氯乙醇，收率為44.1%。反應式如下：

該法用到的溶劑乙醚及原料環氧乙烷都是易燃易爆品，且氯乙醇是劇毒物質，使得操作非常危險，生產和運輸都有一定困難，不適于大規模生產。

1.1.3 以1，4-二氧六環為原料合成[7]

1986年，Delaney等以1，4-二氧六環為原料開環制備2-(2-氯乙氧基)乙醇。反應式如下：

這是一個開環反應，1，4-二氧六環很穩定，醚鍵在加熱和強酸(如濃硫酸)作用下才會斷裂。該開環反應復雜，開環后醚鍵繼續斷裂，易生成1，2-二氯乙烷、氯乙烷或氯乙醇等副產物，反應不易控制，產率僅20%。目前還停留在實驗摸索階段。

1.1.4 由氯乙醇與乙二醇進行單醚化合成[8]

一定溫度條件下，氯乙醇與乙二醇在強酸催化下脫水生成2-(2-氯乙氧基)乙醇。反應式如下：

在單醚化反應中，需嚴格控制溫度和反應液的pH值，若溫度過高、催化劑酸性過強[9]，原料乙二醇則易發生分子內消除，存在選擇性差、轉化率低(30%)、成本高等問題，工業化生產價值不大。

1.1.5 以1，3-二氧五環為原料合成[10]

以三氯化硼為催化劑、以1，3-二氧五環與氯乙醛為原料，制備2-(2-氯乙氧基)乙醇。反應式如下：

該法原料來源困難，且氯乙醛具有相當大的急性毒副作用和強刺激性，催化劑三氯化硼易潮解，化學反應活性很高，會產生腐蝕性和刺激性濃烈的白色氯化氫煙霧，操作非常不方便，且收率只有20%，不適于工業化生產。

1.1.6 以硼酸和二甘醇為原料合成[11]

在回流溫度下將硼酸脫水制得偏硼酸酐(化合物Ⅰ)，再用二甘醇與偏硼酸酐反應得到偏硼酸三-(2-羥乙氧基-1-基)乙酯，最后經氯化亞砜氯代，水解，制得2-(2-氯乙氧基)乙醇，收率達到67.4%(以二甘醇計)。反應式如下：

該工藝原料易得、操作簡便、條件溫和，由于硼酸可回收套用，使得成本大幅降低，具有較好的經濟價值，適于工業化生產。

1.2 母環1-[(4-氯苯基) 苯甲基]-哌嗪的合成

1.2.1 以4-氯二苯甲酮為原料合成[12，13]

將4-氯二苯甲酮用鋅粉還原制得4-氯二苯甲醇；然后在相轉移催化劑PEG作用下與濃氫溴酸回流反應，制得4-氯二苯溴甲烷，含量達99.74%，收率達85.8%；再與無水哌嗪縮合反應4 h，制得1-[(4-氯苯基) 苯甲基]-哌嗪。反應式如下：

該法不僅原料易得、操作簡單，而且避免了使用劇毒的溴素，較適合工業化生產。

1.2.2 以對氯氯芐為原料合成[4，14]

以對氯氯芐為原料，先與苯縮合得到對氯二苯甲烷；再經溴化制得對氯二苯溴甲烷，收率為98%；最后與無水哌嗪合成1-[(4-氯苯基)苯甲基]-哌嗪。反應式如下：

該法原料易得、成本低廉、操作簡單且收率高，但使用了容易致癌的苯及毒性大的溴素為原料，對環境污染大，并不是一條理想的綠色環保工業化路線。

1.2.3 以氯苯和苯甲酰氯為原料合成[15]

以氯苯和苯甲酰氯為原料，經傅克酰化反應得到化合物Ⅳ；在金屬鋅/氫氧化鈉催化體系下，將羰基還原成醇羥基；再經過三氯化磷的鹵置換反應，得到關鍵中間體Ⅴ，收率為75.70%；最后與無水哌嗪縮合，得到1-[(4-氯苯基)苯甲基]-哌嗪。反應式如下：

該法原料常見、反應平穩、容易操作、收率較高、易放大，適于工業化生產。

1.3 鹽酸羥嗪的合成

結合文獻[4，16，17]進行綜合分析，鹽酸羥嗪的合成路線大致可分為三類：

路線A：由1-[(4-氯苯基)苯甲基]-哌嗪與2-(2-氯乙氧基)乙醇反應合成。

路線B：由4-氯二苯溴甲烷與N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-哌嗪反應合成。

路線C：由1-(對氯二苯甲基)-4-羥乙基-哌嗪用氯化亞砜羥基氯代，再與乙二醇單鈉反應合成。

2 合成路線的評述及選擇

2.1 母體2-(2-氯乙氧基)乙醇合成路線

在2-(2-氯乙氧基)乙醇的合成路線中，二甘醇單氯化法及單醚化法存在選擇性差、收率低、能耗大、成本高等問題；而以1，3-二氧五環、環氧乙烷、1，4-二氧六環為原料的合成方法，分別存在原料難得、運輸困難、操作危險等問題，不適于工業化生產；以硼酸和二甘醇為原料的工藝路線，不僅操作簡便、原料低廉、收率高(67.4%)，而且硼酸可套用，既減少環境污染，又有經濟價值，比較適合工業化生產。

因此，中間體2-(2-氯乙氧基)乙醇的合成選擇以硼酸和二甘醇為原料的合成路線。

2.2 母環1-[(4-氯苯基) 苯甲基]-哌嗪合成路線

在1-[(4-氯苯基) 苯甲基]-哌嗪的合成路線中，以4-氯二苯甲酮為原料的合成路線不僅反應步驟少、原料廉價易得、收率高，而且避免致癌物苯、溴素的使用；其中4-氯二苯溴甲烷與4-氯二苯氯甲烷相比，更容易與哌嗪縮合、反應時間更短、活性更強，且每步反應物不需分離即可進行下一步反應，操作簡單，是最經濟也最適合工業化大規模生產的合成路線。

因此，中間體1-[(4-氯苯基) 苯甲基]-哌嗪的合成選擇以4-氯二苯甲酮為原料的合成路線。

2.3 鹽酸羥嗪合成路線

在鹽酸羥嗪的合成路線中，路線C，其中間產物都需要真空度較高的減壓蒸餾，反應條件要求較高，不適于工業化生產；路線B，盡管合成工藝比較成熟，但4-氯二苯溴甲烷與N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-哌嗪縮合反應時有大量HBr產生，且活性比HCl大，會使化合物中醚鍵斷裂，副反應增多，導致收率下降，經濟價值較低；路線A，避免了路線B的問題，是一條比較理想的合成路線。

因此，鹽酸羥嗪合成選擇路線A較為適宜。即由1-[(4-氯苯基)苯甲基]-哌嗪與2-(2-氯乙氧基)乙醇經縮合、酸化合成。

3 結語

通過分析不同的合成路線可以看出，每條路線都有可取的地方，也有不足之處?？傮w而言，比較適合鹽酸羥嗪工業化生產的合成路線是：首先以4-氯二苯甲酮為原料制備母環1-[(4-氯苯基)苯甲基]-哌嗪，再與以硼酸和二甘醇為原料合成的2-(2-氯乙氧基)乙醇縮合，經酸化，制得鹽酸羥嗪。該路線反應步驟少、操作簡單、經濟可行，是最有前景的工業化生產路線。

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