聯(lián)合測(cè)定孕酮及抑制素A在預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)預(yù)后的臨床意義

葉秀銀， 劉駿達(dá)， 陳淑君

(汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科， 廣東 汕頭 515041)

血清孕酮在預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)預(yù)后已證實(shí)具有一定的臨床指導(dǎo)意義，但由于妊娠期激素水平的波動(dòng)，仍存在一定片面性。對(duì)先兆流產(chǎn)方面仍需其他指標(biāo)進(jìn)一步提高預(yù)測(cè)的敏感性、特異性及準(zhǔn)確性。抑制素A是一種大分子糖蛋白膚類激素，妊娠后主要源于胎盤，有研究證實(shí)胎盤功能低下的妊娠失敗與血清抑制素A有密切關(guān)系［1］。我們2008年開始對(duì)先兆流產(chǎn)孕婦進(jìn)行血清孕酮及抑制素A聯(lián)合監(jiān)測(cè)，探討先兆流產(chǎn)及難免流產(chǎn)與血清孕酮及抑制素A水平的關(guān)系，為及早診斷早期先兆流產(chǎn)、預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 對(duì)象：2008年7月至2010年7月在汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院就診的5－12周單胎妊娠孕婦72例，年齡21歲－36歲，平均 27.3歲;根據(jù)妊娠結(jié)局分為3組，正常妊娠組46例;先兆流產(chǎn)組56例，難免流產(chǎn)組44例。各組平均年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)：先兆流產(chǎn)組：出現(xiàn)先兆流產(chǎn)臨床表現(xiàn)，B超示宮內(nèi)孕囊發(fā)育正常且為單胎;排除高血壓、糖尿病，遺傳性等慢性疾病及免疫性、解剖、感染性因素。正常對(duì)照組：孕5－12周無(wú)先兆流產(chǎn)臨床表現(xiàn)。難免流產(chǎn)組：診斷標(biāo)準(zhǔn)參見全國(guó)統(tǒng)編教材《婦產(chǎn)科學(xué)》第7版［2］。

1.3 方法：入選對(duì)象組在定期就診時(shí)抽靜脈血5 mL，應(yīng)用ELISA法測(cè)定血清孕酮(試劑由上海達(dá)豪生物科技有限公司提供)及抑制素 A(試劑由上海天齊生物科技有限公司提供)濃度。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法：運(yùn)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行處理分析。妊娠早期各組血清抑制素A、孕酮濃度以±s表示。樣本均數(shù)采用t檢驗(yàn);相關(guān)性分析采用直線相關(guān)分析;率的檢驗(yàn)采用X2檢驗(yàn)，P＜0.05差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組血清孕酮水平的變化：與正常對(duì)照組相比，妊娠繼續(xù)組及難免流產(chǎn)組血清孕酮水平明顯降低 (P＜0.05)。同時(shí)，難免流產(chǎn)組血清孕酮水平低于妊娠繼續(xù)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。相同孕周血清孕酮水平，妊娠繼續(xù)組與正常對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，而難免流產(chǎn)組與正常對(duì)照組相比明顯降低(P＜0.05)。妊娠早期 (5－10周 )正常對(duì)照組孕酮隨孕周增加無(wú)明顯變化(P＞0.05)，妊娠繼續(xù)組而有升高趨勢(shì)(P＜0.05)，難免流產(chǎn)組呈下降趨勢(shì)(P＜0.05)。計(jì)算難免流產(chǎn)組的孕酮95%可信區(qū)間的高限為14.3 ng/mL。見表1。

表1 三組孕期血清孕酮(ng/mL)水平的變化

2.2 各組血清抑制素 A水平的變化：孕5－10周，妊娠繼續(xù)組血清抑制素 A水平與正常對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);難免流產(chǎn)組血清抑制素A水平明顯低于正常對(duì)照組和妊娠繼續(xù)組(P＜0.01)。相同孕周，與正常對(duì)照組比較，妊娠繼續(xù)組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，而難免流產(chǎn)組抑制素 A水平明顯降低(P＜0.05)，同時(shí)也明顯低于妊娠繼續(xù)組 (P＜0.01)。隨著孕周增加，抑制素 A水平逐漸升高，孕8－10周達(dá)到高峰，見表2。

表2 早孕期各組血清抑制素A水平(pg/mL)的變化

2.3 早期血清孕酮與抑制素A的相關(guān)性分析：運(yùn)用直線相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)正常妊娠早期血清抑制素 A的變化與孕酮的變化無(wú)明顯相關(guān)性。

2.4 抑制素 A、孕酮對(duì)早期先兆流產(chǎn)妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)：根據(jù)ROC曲線得出抑制素 A＜144.95 pg/mL對(duì)預(yù)測(cè)早期先兆流產(chǎn)有較高的敏感性 (81.2%)和特異性(77.1%)，因此我們把抑制素 A＜144.95 pg/mL作為臨界值預(yù)測(cè)難免流產(chǎn)。而與單用孕酮指標(biāo)的預(yù)測(cè)敏感性、特異性、陽(yáng)性準(zhǔn)確率預(yù)測(cè)值的比較見表3。

表3 孕酮和抑制素A值區(qū)別先兆流產(chǎn)及難免流產(chǎn)的指標(biāo)比較(%)

3 討論

妊娠可以使機(jī)體發(fā)生一系列重大的生理變化。在此期間，身體組成、能量代謝、各種激素水平均有明顯改變，特別是與妊娠密切相關(guān)的性激素，如雌激素、孕激素都可升高數(shù)十倍，這些激素對(duì)維持妊娠均有重要作用。孕酮在妊娠8周前由滋養(yǎng)細(xì)胞及黃體分泌，8周后主要來(lái)自胎盤，孕12周后由胎盤完全形成而且合成能力上升，孕酮水平迅速升高，孕酮通過(guò)對(duì)其靶組織子宮內(nèi)膜及子宮肌層中的特異孕酮蛋白受體作用而對(duì)妊娠胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育起重要作用，孕酮量的變化情況是衡量胎盤功能是否正常的一個(gè)可靠標(biāo)志。孕酮在孕5－12周時(shí)相對(duì)穩(wěn)定，本文資料提示各孕周間孕酮無(wú)顯著差異，與文獻(xiàn)報(bào)道一致［3］。本組均值以孕酮 ＜14.3 ng/mL為臨界值，預(yù)測(cè)難免流產(chǎn)敏感性、特異性及準(zhǔn)確性分別為72.1% 、78.6% 和78.1%。說(shuō)明孕酮對(duì)對(duì)早期先兆流產(chǎn)妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)有價(jià)值。

抑制素是一種大分子糖蛋白膚類激素，在正常女性月經(jīng)周期中主要由卵巢顆粒細(xì)胞和黃體細(xì)胞合成分泌，而妊娠后主要源于胎盤及孕母外周血中，抑制素A是主要抑制素存在形式之一 。由于妊娠失敗與胚胎染色體異常或滋養(yǎng)細(xì)胞功能不良所致的胎盤功能低下有關(guān)，而胎盤是孕期抑制素的主要來(lái)源，胎盤功能的輕微變化即可導(dǎo)致孕母血清抑制素A水平的改變，故抑制素A可作為反映胎盤功能的一項(xiàng)特異性指標(biāo)，因此近年抑制素A成為預(yù)測(cè)孕早期先兆流產(chǎn)孕婦不良血清妊娠結(jié)局的一個(gè)指標(biāo)，在首次出現(xiàn)先兆流產(chǎn)癥狀時(shí)即可作為標(biāo)志物預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局［4］。我們的研究得出了正常妊娠抑制素A自孕5周開始穩(wěn)定升高 ，第8－10周達(dá)到高峰，第10周后開始下降，與文獻(xiàn)報(bào)道一致［5］。我們還發(fā)現(xiàn)，正常妊娠組及孕5周的血清孕酮明顯高于妊娠繼續(xù)組和妊娠失敗組，而妊娠繼續(xù)組抑制素A、孕酮明顯高于妊娠失敗組，正常妊娠組和繼續(xù)妊娠組抑制素A無(wú)明顯差異;經(jīng)治療后妊娠繼續(xù)組抑制素A、孕酮水平明顯高于治療前，而妊娠失敗組抑制素A、孕酮水平明顯降低，而β－HCG變化不符合倍增規(guī)律。妊娠失敗組抑制素 A水平明顯降低可能與卵巢黃體細(xì)胞功能不足，滋養(yǎng)細(xì)胞功能發(fā)育不良有關(guān)，孕酮及β－HCG明顯降低可能是由于受精卵植入后滋養(yǎng)層發(fā)育差、卵泡周圍血管少引起外周血中β－HCG濃度低，結(jié)果使妊娠黃體缺少必要的激素支持，黃體衰退，使黃體產(chǎn)生的孕酮水平顯著降低。本研究推薦抑制素A為A＜144.95pg/mL時(shí)作為預(yù)測(cè)早期先兆流產(chǎn)保胎成功的有效指標(biāo)，其敏感性為91.7% ，特異性為90.0%。本研究還發(fā)現(xiàn)在孕8－10周的晨尿中可檢測(cè)到較低水平的抑制素A，其與母體血清抑制素A水平成正相關(guān)，血清與晨尿中的抑制素A水平是否有固定的關(guān)系，還有待以后進(jìn)一步的研究。

研究發(fā)現(xiàn)在血清抑制素A檢測(cè)預(yù)測(cè)早期先兆流產(chǎn)結(jié)局中敏感性、特異性、準(zhǔn)確率分別為81.2%、77.1%和80.8%，均優(yōu)于孕酮相應(yīng)指標(biāo)，這可能是由于抑制素 A在血循環(huán)中的半衰期較短有關(guān)，有報(bào)道發(fā)現(xiàn)：在胎兒胎盤單位排除1 h內(nèi)，抑制素 A濃度即可明顯降低一半，并在接下來(lái)的3 h內(nèi)進(jìn)一步降低50.0%至非孕期，而孕酮水平至4 h后才逐漸降低，提示抑制素A有更高的敏感性［6］，這同時(shí)也說(shuō)明胎盤功能的輕微變化即可導(dǎo)致孕母血中抑制素 A濃度的改變。因此孕期低抑制素 A水平且進(jìn)一步快速降低有助于發(fā)現(xiàn)滋養(yǎng)細(xì)胞功能發(fā)育不良，并成為診斷胎盤功能不良及損害的標(biāo)記物。由于研究對(duì)象較少，我們?nèi)杂X(jué)單指標(biāo)抑制素A預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)結(jié)局仍有局限性所以需配合血孕酮提高其特異性、敏感性和準(zhǔn)確率，我們聯(lián)合孕酮和抑制素A指標(biāo)后預(yù)測(cè)難免流產(chǎn)的敏感性、特異性及準(zhǔn)確性分別達(dá)到了 88.2%、84.2%、90.6%，較好地提高了預(yù)測(cè)的特異性、敏感性和準(zhǔn)確率。

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