磨玻璃密度肺小腺癌病理亞型的Ultra-HRCT分析

陳群慧 張 杰 葉曉丹 邵晉晨 葉劍定 吳 健

早期周圍型肺腺癌在HRCT上常表現(xiàn)為局灶的磨玻璃影(focal ground glass opacity,fGGO),而fGGO的CT表現(xiàn)不同可能與肺腺癌的病理分型有一定的相關(guān)性,超高分辨率CT(Ultra-HRCT)的應(yīng)用,不僅提高了肺內(nèi)fGGO的發(fā)現(xiàn)率,也更加詳細(xì)地顯示了fGGO的細(xì)微征象。本文收集56例最大徑≤2cm,Ultra-HRCT表現(xiàn)為fGGO的周圍型腺癌,并與手術(shù)病理對照,探討表現(xiàn)為fGGO的肺小腺癌Ultra-HRCT表現(xiàn)與Noguchi病理類型的相關(guān)性。

方 法

1.患者資料

收集上海市胸科醫(yī)院2008年6月～2011年1月期間,Ultra-HRCT發(fā)現(xiàn)并經(jīng)手術(shù)病理證實為腺癌的最大徑≤2cm的肺部孤立的局灶性磨玻璃密度結(jié)節(jié)56例,其中男性 18例,女性 38例,年齡 18～73歲,平均(52.5±11.3)歲。體檢發(fā)現(xiàn)16例,有輕度咳嗽癥狀40例,伴咳痰、胸痛癥狀 17例。

2.CT掃描方法

所有患者均先行常規(guī)CT平掃,取仰臥位,頭先進(jìn),應(yīng)用Philips Brilliance 64層螺旋CT進(jìn)行掃描。范圍從肺尖至肺底的全部區(qū)域,兩側(cè)包括胸壁、腋窩。掃描參數(shù):準(zhǔn)直 0.625mm×64,螺距1.08,120kV,250mA,掃描時間5～7s,SFOV400mm,重建層厚5mm,重建間隔5mm,濾過函數(shù)C,CFOV363mm,圖像矩陣512×512,采用標(biāo)準(zhǔn)算法;應(yīng)用同一機(jī)器對病灶行超高分辨靶掃描,掃描參數(shù):準(zhǔn)直0.625×64,螺距0.64,120kV,300mA,掃描時間1～3s,SFOV 180mm,重建層厚 0.8～1mm,重建間隔 0.4～0.5mm,濾過函數(shù)F,CFOV180mm,圖像矩陣1024×1024,采用標(biāo)準(zhǔn)算法或高分辨算法。

3.CT圖像分析

所有CT圖像在Philips工作站進(jìn)行重建,縱隔窗觀察窗位40Hu,窗寬 350Hu,肺窗窗位-520Hu,窗寬1450Hu。由兩名高年資放射診斷醫(yī)師在不知病理結(jié)果的前提下獨立閱片,分別記錄病灶位置,大小、密度、邊緣、分葉、毛刺、胸膜凹陷、血管集束征/增粗、棘突征、空泡/支氣管充氣征、蜂房征等指標(biāo)。當(dāng)兩位醫(yī)師結(jié)果存在差異時,再共同閱片分析,并協(xié)商達(dá)到一致。

4.病理制片及閱片方法

標(biāo)本經(jīng)4%中性甲醛固定液固定24h,石蠟包埋,常規(guī)制片,HE染色。兩位副主任病理科醫(yī)師對所有患者的病理切片表現(xiàn)進(jìn)行獨立評閱,對每個病灶做Noguchi[1]病理分型:A型,局限性支氣管肺泡癌;B型,局限性支氣管肺泡癌伴局灶性肺泡萎陷;C型,局限性支氣管肺泡癌伴活動性成纖維細(xì)胞增生;D型,低分化腺癌;E型,管狀腺癌;F型,乳頭狀腺癌。當(dāng)兩位醫(yī)師結(jié)果存在差異時,再共同閱片分析,并協(xié)商達(dá)到一致。

5.統(tǒng)計學(xué)方法

SPSS 10.0軟件采用R×C列聯(lián)分析,對磨玻璃密度結(jié)節(jié)CT形態(tài)學(xué)特征和病理Noguchi分型進(jìn)行相關(guān)性統(tǒng)計,P＜0.05為形態(tài)學(xué)特征與病理分型的相關(guān)性具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.病灶分布及分型

56個結(jié)節(jié)中右肺36個,左肺20個;最大徑4～20mm(12.9±5.2mm),中位數(shù) 12.5mm。按Noguchi病理分型可分為A型7例(圖1),B型2例(圖2),C型21例(圖3),D型 0例,E型 7例(圖 4),F型 19例(圖5)。因D型例數(shù)為0,故不在以下密度及形態(tài)討論范圍內(nèi)。

2.各種Ultra-HRCT征象

各病理亞型中CT征象情況見表1,統(tǒng)計學(xué)分析后顯示發(fā)現(xiàn)病灶純磨玻璃密度 (P=0.001)、分葉征(P=0.022)、毛刺(P=0.002)、棘突征(P=0.012)、胸膜凹陷征 (P=0.022)、血管集束征/增粗 (P=0.032)在各亞型中出現(xiàn)比率有顯著差異。

2.1 純磨玻璃密度:共15例,其中A型5例(5/7,71.43%)最多見,其他依次遞減,分別為B型1例(1/2,50.00%),C型7例(7/21,33.33%),E型2例(2/7,28.57%),F型占0例(0/19,0.00%)。純磨玻璃密度在NoguchiA-F分型中的出現(xiàn)率有顯著性差異(P=0.001)。

表1 GGO影像學(xué)征象與病理Noguchi分型相關(guān)性

2.2 分葉:共33例,其中A型2例(2/7,28.57%),B型1例(1/2,50.00%),C型9例(9/21,42.86%),E型5例(5/7,71.43%),F型占16例(16/19,84.21%)。分葉征象在Noguchi A～F分型中呈遞增趨勢,且各病理亞型之間的差異顯著(P=0.022),F型中分葉征象最多見。

2.3 毛刺:共13例,其中A、B型均為 0例,C型2例(2/21,9.52%),E型2例(2/7,28.57%),F型占9例(9/19,47.37%)。毛刺征象在Noguchi A-F分型中呈遞增趨勢,且各病理亞型之間的差異顯著(P=0.002),F型中毛刺征象最多見。

2.4 棘突征:共 16例,其中A、B型均為0例,C型5例(5/21,23.80%),E型2例(2/7,28.57%),F型占9例(9/19,47.37%)。棘突征在Noguchi A-F分型中呈遞增趨勢,且各病理亞型之間的差異顯著 (P=0.012),F型中棘突征象最多見。

2.5 胸膜凹陷征:共24例,其中A型2例(1/7,14.28%),B型1例(1/2,50.00%),C型7例(7/21,33.33%),E型2例(2/7,28.57%),F型占13例(13/19,68.42%)。各病理亞型之間的差異顯著 (P=0.022),F型中胸膜凹陷征最多見。

圖1 NoguchiA型肺泡細(xì)胞癌。A.超高分辨率CT示左上肺前段直徑約14mm純磨玻璃(pGGO)結(jié)節(jié),類圓形,邊界清楚,密度較勻,其內(nèi)清晰可見肺紋理。B.低倍鏡(10×10)示腫瘤大部分區(qū)域肺泡結(jié)構(gòu)完整,肺泡間隔增寬,異形的肺泡上皮細(xì)胞呈釘突狀沿肺泡壁伏壁生長,無間質(zhì)及血管浸潤。

圖2 Noguchi B型肺泡細(xì)胞癌。A.超高分辨率CT示右肺上葉后段12mm×9mm左右以磨玻璃密度為主的混合磨玻璃(mGGO)結(jié)節(jié),類橢圓形,邊界清楚,密度不均勻,其內(nèi)隱約可見肺紋理,鄰近胸膜受牽拉。B.低倍鏡(10×10)示腫瘤大部分區(qū)域肺泡結(jié)構(gòu)完整,肺泡間隔增寬,部分肺泡腔萎陷,異形的肺泡上皮細(xì)胞呈低柱狀沿肺泡壁伏壁生長,無間質(zhì)及血管浸潤。

圖3 NoguchiC型肺泡細(xì)胞癌。A.超高分辨率CT示右肺上葉后段直徑約5mm混合磨玻璃(mGGO)結(jié)節(jié),類圓形,邊界清楚,密度較均勻。B.低倍鏡(10×10)示腫瘤細(xì)胞沿肺泡壁伏壁生長,部分肺泡腔萎陷,伴間質(zhì)內(nèi)纖維中度增生。

2.6 血管集束/增粗:共32例,其中A型1例(1/7,28.57%),B型0例,C型11例(11/21,52.38%),E型4例(4/7,57.14%),F型占16例 (16/19,84.21%)。血管集束/增粗征象在NoguchiA-F分型中呈遞增趨勢(B型除外),且各病理亞型之間的差異狹窄(P=0.032),F型中血管集束/增粗最多見。

2.7 邊緣清楚(P=0.094)、空泡/支氣管充氣征(P=0.746)、蜂房征(P=0.423):在各病理亞型均可見,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3.病理Noguchi分型與影像學(xué)表現(xiàn)

本組9例A、B型病灶中,77.77%(7/9)為單純BAC,纖維鏡下顯示肺泡結(jié)構(gòu)基本存在,部分肺泡腔被撐大,內(nèi)含不等量殘留氣體及少量細(xì)胞,部分肺泡萎陷,肺泡間隔增寬伴纖維組織輕度增生。腫瘤細(xì)胞為異常分化的Clara細(xì)胞和Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞,沿著尚存的肺泡壁生長,無間質(zhì)、血管、胸膜侵襲的證據(jù)。C型中,BAC52.94%(9/17),其余為含BAC的混合型腺癌,后者部分肺泡萎陷,肺泡間隔增寬明星,伴活動性成纖維組織增生,故Ultra-HRCT上表現(xiàn)為mGGO,實性密度主要為纖維組織成分。7例E型中,腫瘤細(xì)胞由立方或矮柱狀細(xì)胞組成,異形度較BAC明顯增大,細(xì)胞數(shù)目明顯增多,含有不同比例的腺管、腺泡樣結(jié)構(gòu),肺泡腔內(nèi)局部見黏液成分,病灶中見排列致密,結(jié)構(gòu)紊亂的纖維組織,局部間質(zhì)內(nèi)見腫瘤細(xì)胞浸潤,故在Ultra-HRCT表現(xiàn)中表現(xiàn)為純磨玻璃比例較少。19例F型的病理特征是二級或三級乳頭狀結(jié)構(gòu)取代其下的肺泡結(jié)構(gòu),腫瘤細(xì)胞密實堆積生長,細(xì)胞分化較差,纖維組織成分多而致密,在Ultra-HRCT表現(xiàn)中,F型無1例表現(xiàn)為純磨玻璃成分。

討 論

1.fGGO的影像學(xué)表現(xiàn)

fGGO是一種非特異性影像表現(xiàn),炎癥、出血、局灶性纖維化、肺癌和不典型腺瘤樣增生等各種原因造成肺泡含氣量下降或肺泡未被完全填充改變,在HRCT上均可形成fGGO[2],表現(xiàn)為肺窗上局限性云霧狀高密度影,病灶內(nèi)血管和支氣管仍清晰可辨,CT值約-300～-500Hu(正常肺組織-700Hu左右);縱隔窗上病灶往往不能顯示或僅能顯示磨玻璃樣病灶中的實性成分[3]。pGGO表現(xiàn)為邊緣清楚的均一半透明密度,而mGGO呈現(xiàn)為磨玻璃樣病灶伴有中央條狀、片狀、帶狀致密影[4]。本組56例Ultra-HRCT掃描病例中,pGGO共15例,mGGO41例,GGO病變CT值約-350～-550Hu。

2.fGGO周圍型小肺癌的病理學(xué)改變

Kushihashi等[5]研究發(fā)現(xiàn)HRCT呈現(xiàn)為fGGO的肺腺癌的病理基礎(chǔ)為腫瘤細(xì)胞沿肺泡間隔生長,肺泡壁增厚,但肺泡腔未完全閉塞,內(nèi)可有少量黏液或脫落的腫瘤細(xì)胞(伏壁式生長),而fGGO中的實性成分主要由纖維化或塌陷的肺泡結(jié)構(gòu)引起。fGGO尤其跟BAC伴或不伴局灶性肺泡萎縮、活動性成纖維增生密切相關(guān)[6]。本組56例磨玻璃結(jié)節(jié)中,單純BAC17個,含BAC的混合型腺癌28例 (BAC伴腺泡樣癌8個,BAC伴乳頭狀癌7個,BAC伴腺泡樣癌及乳頭狀癌13個),病理切片所示BAC替代肺泡上皮的腫瘤細(xì)胞沿肺泡壁伏壁生長、肺泡間隔增厚及肺泡腔氣體減少與HRCT上的fGGO相對應(yīng)。腫瘤細(xì)胞或上皮細(xì)胞增生的程度、肺泡間隔增厚程度及肺泡腔內(nèi)氣體的含量不等,是導(dǎo)致mGGO在HRCT上密度不均勻的病理基礎(chǔ)。不含BAC的11例腺癌(腺泡樣癌伴乳頭狀癌8個,腺泡樣癌2個,乳頭狀癌 1個)均含少量GGO,其中9例病理表現(xiàn)為腫瘤浸潤性生長,且分化程度不均一,在腫瘤細(xì)胞分化較差、鏡下表現(xiàn)致密的癌組織內(nèi)夾雜著分化較高且局部肺泡腔殘存的組織及少量正常肺泡組織,在HRCT表現(xiàn)為GGO;另2例不含BAC的腺癌伴周邊少量出血,也是造成CT表現(xiàn)為mGGO的原因之一。

3.fGGO小肺癌CT表現(xiàn)與Noguchi病理分型

Noguchi分析了236例最大徑≤2cm的周圍型小腺癌,總結(jié)出HRCT上A、B型主要表現(xiàn)為pGGO,而D、E、F型呈現(xiàn)為實性密度,NoguchiC為GGO中最常見的類型,部分表現(xiàn)為fGGO,部分為實性密度。本組共有9例A、B型,其中 6例為pGGO,另 3例中GGO含量也均＞ 50%;C型21例,占總數(shù)的37.50%,為fGGO中最常見的類型,與Noguchi報道一致;E、F型26例,以軟組織密度為主,但均有少量GGO,與Noguchi報道不完全一致。張國楨等[7]對BAC及混合型肺腺癌的CT和病理對照研究發(fā)現(xiàn),腫瘤的生長方式是:當(dāng)腫瘤細(xì)胞沿肺泡壁覆壁生長而無肺泡塌陷時,在CT上則表現(xiàn)為pGGO,即Noguchi A型;當(dāng)腫瘤細(xì)胞繼續(xù)沿肺泡壁覆壁生長,層層覆蓋后,伴有完全性肺泡塌陷,則進(jìn)一步演變?yōu)镹oguchi B型,進(jìn)而再發(fā)生彈性纖維中重度增生,網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)斷裂時,也即形成NoguchiC型。但在CT影像上無論是B型還是C型都表現(xiàn)為pGGO或mGGO,多數(shù)可見分葉。本研究組中未發(fā)現(xiàn)含GGO的NoguchiD型病例,考慮低分化腺癌的腫瘤細(xì)胞排列密實擁擠,腫瘤呈實性結(jié)節(jié)向周圍膨脹性生長,與正常肺組織形成清楚分界,但腫瘤內(nèi)不存有含氣肺泡腔結(jié)構(gòu),故缺乏GGO表現(xiàn)。

Ultra-HRCT上腫瘤分葉征象的病理基礎(chǔ)是腫瘤邊緣各部位細(xì)胞分化程度不一,生長速度不同所致。本組7例A型均為低度惡性的BAC,故出現(xiàn)分葉征象的比例最少(28.57%),19例F型中均含細(xì)胞分化較差的乳頭狀癌,惡性程度高,故出現(xiàn)分葉征象的比例最多(84.21%)。

毛刺征表現(xiàn)為自結(jié)節(jié)邊緣向周圍伸展的放射狀、無分支、直而有力的細(xì)短線條影,近結(jié)節(jié)端略粗;基底寬于2mm稱為棘突征[8-9]。有研究表明BAC或以BAC為主的混合性腺癌的毛刺是由于腫瘤內(nèi)部纖維化或腫瘤的浸潤性生長方式所致[10-11]。病理上可見腫瘤組織沿血管支氣管向外浸潤,同時見炎癥反應(yīng)及纖維組織增生,腫瘤收縮牽拉周圍的小葉間隔形成毛刺或棘突征。本組7例A型、2例B型細(xì)胞分化均較好,惡性程度較低,鏡下病理均未見周圍組織外侵,故毛刺及棘突征均為 0例,而E、F型中,細(xì)胞分化較差,纖維組織成分明顯增多,腫瘤向周圍肺組織、間質(zhì)、淋巴管、小血管侵襲,局部見淋巴細(xì)胞浸潤,尤以F型為著,故毛刺及棘突征出現(xiàn)的比例在E、F型中均偏高,以F型最高(毛刺征84.21%,棘突征47.37%)。

胸膜凹陷征在大體病理見臟層胸膜局限凹陷皺縮,中央皺褶區(qū)常呈“V”形。胸膜無明顯增厚。鏡下表現(xiàn)為病灶小葉間隔及胸膜下間質(zhì)內(nèi)纖維組織增生,局部瘢痕收縮所致[12],為早期周圍型腺癌的特征性改變,本組病例在Noguchi F型中最多見,推測與其病灶內(nèi)活躍的纖維組織增生有關(guān)。

血管集束征主要病理改變?yōu)閻盒阅[瘤內(nèi)纖維結(jié)締組織增生,將附近支氣管動脈和其他小動脈牽拉向結(jié)節(jié)或?qū)⑵渚砣虢Y(jié)節(jié)而形成[13]。有以下幾種情況:①一支或幾支肺內(nèi)血管達(dá)腫瘤內(nèi)或穿過腫瘤;②肺內(nèi)血管受病灶牽拉向腫塊方向移位,多為多支血管;③肺內(nèi)一支或多支氣管到腫瘤邊緣截止。此征象在本組病例Noguchi C、E、F型中遞增出現(xiàn),比例均超出 50%,以F型最高(84.21%)。

邊緣清楚、空泡/支氣管充氣征、蜂房征,在各病理亞型之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。空泡征是指病灶內(nèi)1～2mm的透亮區(qū),形狀可以不規(guī)則。其病理學(xué)基礎(chǔ)為未被細(xì)胞充填的正常含氣肺組織;未完全閉合或擴(kuò)張的小支氣管;被腫瘤組織溶解、破壞與擴(kuò)大的肺泡腔。支氣管充氣,擴(kuò)張、迂曲與腫瘤的成纖維作用和伏壁生長的特性相關(guān)。磨玻璃密度灶中蜂房的形成與肺泡腔內(nèi)殘存含氣肺組織和被腫瘤組織溶解、破壞及牽拉的肺泡腔有關(guān)[14]。

本研究存在材料選擇的偏倚,由于僅包含單發(fā)磨玻璃密度結(jié)節(jié),多發(fā)磨玻璃和(或)實性結(jié)節(jié)未納入研究,BAC存在多中心起源的可能性未能討論;另一方面,Noguchi D型結(jié)節(jié)在病理上定義為實性結(jié)節(jié),本組未包含實性結(jié)節(jié),因此在統(tǒng)計中Noguchi D型為0例。

總之,磨玻璃密度肺小腺癌形成的機(jī)制復(fù)雜,影像腫瘤的形態(tài)學(xué)特征涉及腫瘤本身的生物學(xué)、組織學(xué)和其他諸多因素。影像學(xué)超高分辨率形態(tài)學(xué)表現(xiàn)只作為初步的探索,諸多相關(guān)因素和機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究。

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