牙周治療干預類風濕性關節炎的系統評價

呂宗凱 李春潔 呂俊 何武林 高靂， 吳亞菲，

（1.四川大學華西口腔醫院 牙周科；2.四川大學華西口腔醫學院 口腔頜面外科教研室；3.口腔疾病研究國家重點實驗室，四川大學，成都 610041）

大量研究表明牙周炎在多種全身性疾病的發生、發展過程中發揮重要作用。類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis，RA）和牙周炎都是慢性破壞性的炎性疾病，具有許多共同的病理表現[1]。近年來，大量臨床證據提示牙周炎的范圍和程度與RA存在密切關系。因此，本研究擬運用系統評價的方法評估牙周治療措施緩解RA患者癥狀和體征的效果及安全性。

1 材料和方法

確定研究問題后，制定詳盡的計劃書，并在整個研究過程中嚴格遵照計劃書執行。

1.1 納入標準

納入標準為：1）評價牙周治療緩解RA患者癥狀和體征的臨床隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs）和臨床對照試驗（clinical controlled trials，CCTs）；2）患者年齡≥30歲，被確診為RA，有20顆以上余留牙，中等及以上程度的慢性牙周炎；3）試驗組患者接受牙周治療（潔刮治、根面平整、口腔菌斑控制及牙周手術等）和其他有效治療（包括抗風濕治療），對照組患者接受與試驗組不同的牙周治療或不接受牙周治療，并且也可同時接受同試驗組相同的其他有效治療；4）報告指標至少包括RA的嚴重程度指標如28個關節的疾病活動度評分（disease activity score in 28 joints，DAS28）、患者自評指標、紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）等和牙周改善情況如附著喪失（attachment loss，AL）、探診牙周袋深度（probing pocket depth，PPD）、牙齦指數（gingival index，GI）、菌斑指數（plaque index，PI）、探診出血（bleeding on probing，BOP）等。

1.2 文獻檢索及篩選

電子檢索Medline（OVID，1950年—2010年9月）、荷蘭醫學文摘（EMBASE，1984年—2010年9月）、Cochrane圖書館臨床隨機對照試驗庫（CENTRAL，2010年第3期）和中國生物醫學文獻數據庫（1978年—2010年9月）。英文檢索詞包括：periodontics，periodontology，periodontal therapy，rheumatoid arthritis，juvenile idiopathic arthritis，clinical trial。中文檢索詞包括：牙周、牙周治療、牙周炎、類風濕性關節炎。同時手檢四川大學圖書館和華西口腔醫學院圖書館館藏的19種中文口腔醫學期刊。文獻檢索無語言及時間限制。2位研究者依次閱讀檢出文獻的題目及摘要，獨立篩選出可能符合納入標準的文獻，并進行交叉核對，再根據全文內容確定最終是否納入。有爭議處則同第三位研究者討論后決定。

1.3 質量評價

由2位研究者參照Cochrane臨床研究方法學質量評價標準[2]和CONSORT質量評價標準[3]（每條1分，共計22分）獨立進行質量評價，交叉核對，有爭議處和第三位研究者討論決定。

1.4 資料提取

自制數據提取表格，表格內容包括：試驗設計情況、隨機方法、方案隱藏及盲法實施情況、納入與排除標準、受試者的一般資料、牙周治療措施及其他措施實施情況、結果、隨訪及失訪處理、經費來源等。研究中有不明確的數據時，則通過電子郵件咨詢原文作者。數據提取過程仍由2位研究者獨立實施，意見不統一時通過討論解決。

1.5 統計分析

統計分析采用Cochrane協作網通用的Revman 5.0.23進行。

1.5.1 異質性檢驗 采用χ2檢驗檢查研究間的異質性，其統計量為I2，檢驗水準α=0.10。若研究之間存在明顯的異質性（I2＞50%，P≤0.10）則先分析異質性的來源，嘗試是否可通過亞組分析、采用隨機效應模型等方法減少異質性；若無明顯異質性（I2≤50%，P＞0.10），則采用固定效應模型。

1.5.2 Meta分析 計數資料采用相對危險度（RR）作為療效統計量，計量資料采用均數差（MD）表示，并計算其95%可信區間（95%CI），假設檢驗采用u檢驗，檢驗水準α=0.05。對異質性過大不能進行Meta分析的資料僅予以描述。

2 結果

2.1 檢索結果

電子檢索獲得文獻13篇，初篩排除不符合納入標準的文章8篇（6個研究中患者均未同時患牙周炎和RA，2個研究為病例-對照研究）。獲取全文后，排除1篇僅對青少年原發性關節炎患者和健康青少年牙周情況進行斷面調查研究的文章。最終納入4個研究，均為英文文獻。

2.2 納入研究的特征

2.2.1 研究設計 2篇研究為RCTs[4-5]，2篇研究為CCTs[6-7]。

2.2.2 觀察對象 共納入患者150名。患者均被診斷為RA和中等程度及以上的慢性牙周炎。4篇研究都報道了明確的納入排除標準，其中僅1篇報道了失訪情況，共9名患者失訪。

2.2.3 干預措施 納入的4篇研究中，Al-Katma等[4]和Pinho Mde等[7]對試驗組給予口腔衛生指導、潔刮治和根面平整術等牙周治療，對照組則采用空白處理。Ribeiro等[6]的研究中試驗組接受齦上潔治、齦下刮治和根面平整術等牙周治療，對照組僅接受齦上潔治。Ortiz等[5]則進行口腔衛生指導、潔刮治和根面平整術等牙周治療與空白組對照，同時還進行了牙周治療聯合抗腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）治療與抗TNF-α治療相對照的研究。

2.2.4 結局指標 各研究均不同程度地報道了RA的嚴重程度指標和牙周改善情況，如DAS28、患者自評指標、ESR、AL、GI和PI等。

2.2.5 納入研究的偏倚風險及報告質量 納入研究的偏倚風險及報告質量見表1。

表1 納入研究的偏倚風險評價及報告質量Tab 1 Risk of bias assessment and reporting quality of included studies

2.3 統計分析結果

2.3.1 DAS28 患者DAS28僅在2篇研究[4-5]中進行了報道，異質性分析顯示：2個研究間無明顯異質性（I2=0%，P=0.62），因而采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：單純牙周治療不能明顯降低患者的DAS28（P=0.06），牙周治療聯合抗TNF-α治療相對于單純抗TNF-α治療也不能顯著降低患者的DAS28（P=0.24）。但亞組合并分析可知，牙周治療組相比未接受牙周治療組能顯著減低RA患者的DAS28指數，故能顯著緩解RA患者的臨床體征（P=0.03，圖1）。

2.3.2 患者自評指標 Al-Katma等[4]的研究在基線以及治療后8周采用視覺模擬標尺（visual analog scale，VAS）進行患者自評，結果試驗組17人中有10人好轉，對照組12人中有2人好轉，提示牙周治療能夠明顯緩解RA患者的自覺癥狀（P＜0.05）。Ortiz等[5]同樣采用VAS評估了患者的自覺癥狀，并分別在基線和治療后6周時進行記錄，其結果顯示接受牙周治療的患者自覺癥狀明顯緩解，且單純接受牙周治療的患者癥狀改善情況要明顯好于未接受任何治療的患者（P＜0.001），而牙周與抗TNF-α雙重治療和單純TNF-α治療在癥狀改善方面比較差異尚無統計學意義（P＞0.05）。Ribeiro等[6]采用健康評估問卷（health assessment questionnaire，HAQ）記錄了患者在基線和治療后3個月時的健康狀況，結果顯示試驗組和對照組的HAQ變化無明顯差別（P＞0.05）。

2.3.3 ESR Al-Katma等[4]在基線和治療后8周時對ESR進行檢測，結果顯示試驗組ESR與對照組比較有明顯降低（P＜0.05）。Ortiz等[5]報告ESR變化僅在牙周治療與抗TNF-α雙重治療的患者和單純接受TNF-α治療的患者之間有顯著差異（P=0.037）。Ribeiro等[6]則發現：ESR水平在接受齦上齦下治療組的患者中有顯著下降（P＜0.05），而在對照組中無明顯變化。而在Pinho Mde等[7]的研究中，通過在治療后3個月和6個月對ESR進行記錄分析，結果均提示試驗組和對照組ESR水平變化差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.3.4 牙周狀況 在Al-Katma等[4]和Ortiz等[5]的2篇研究中，試驗組AL、GI及PI等牙周健康指標均有顯著改善（P＜0.05），而對照組無明顯變化（P＞0.05）。在Ribeiro等[6]的研究中，試驗組較對照組有明顯的牙周健康改善（P＜0.05）。而在Pinho Mde等[7]的研究中，試驗組中PPD、BOP及PI等均有較顯著改善（P＜0.05），而對照組無明顯變化（P＞0.05）。

2.3.5 不良事件 所有研究均未報道不良事件。

3 討論

牙周病是口腔常見、高發的慢性感染性疾病[8]。牙周炎與RA具有十分相似的病理過程，其特征為牙周組織內和關節內炎癥持續浸潤以及周圍硬組織的破壞。有研究顯示：牙周炎與RA患者均有白細胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6及TNF-α等炎癥細胞因子過度分泌[9]。一些流行病學研究也提示：牙周炎患者患有RA癥狀的風險明顯高于牙周正常者[10]；RA患者中，牙周炎的發生率和嚴重程度較正常人也明顯增加[11]。由此可見，牙周炎同RA有一定相關性，它們可能是機體相同炎性反應的不同體現。同時，有動物研究顯示：牙周炎模型口內定植細菌的脂多糖可以刺激體內風濕因子抗紅細胞、抗DNA抗體的產生[12]。并且臨床研究也提示：牙周炎患者口內細菌同人體類風濕因子的產生有明確關系[13]。

細菌及其代謝產物可刺激上皮細胞過度分泌細胞因子IL-1、IL-6及TNF-α等，這些細胞因子可上調淋巴細胞、巨噬細胞和中性粒細胞的活性并誘導產生前列腺素與金屬蛋白酶。在炎性細胞、細胞因子和酶的作用下，關節滑膜內發生炎癥浸潤并有周圍硬組織的破壞，繼而引發一系列RA的癥狀和體征。牙周治療措施可有效減少口內菌斑和牙石的堆積，減少細菌及其代謝產物的刺激，從而降低炎性細胞和細胞因子引起的關節慢性炎性破壞，起到緩解RA患者癥狀和體征的作用[5]。

本文采用系統評價方法對牙周治療緩解RA的癥狀和體征進行了探索。各研究中牙周治療組與對照組在基線時的牙周炎嚴重程度和RA危險因子水平無顯著差異，結果顯示牙周治療能使RA患者的DAS28和ESR水平明顯降低；牙周治療組患者牙周健康狀況也明顯好轉，這也間接說明了牙周疾病同RA有一定聯系，并說明DAS28和ESR水平的降低很可能是牙周治療措施干預的結果。在患者癥狀方面，各研究的報道有所不同，可能與樣本量太小有關。

文中總共納入4篇文獻，其中2篇為RCTs，2篇為CCTs，但方法學質量處于中等至較高水平，這為結果的臨床適用性提供了一定保障。然而，納入的部分研究樣本量較小，導致單個研究檢驗效能下降；部分研究之間牙周治療方法的細節有一定差異，進而導致治療效果可能出現一定差別；各研究的隨訪時間從6周到3個月不等；也未報道檢查者一致性檢驗的情況，觀察者可能存在測量偏倚。這些都可能在一定程度上降低結果的論證強度。

綜上所述，牙周治療在緩解RA患者的臨床體征和牙周狀況方面可能有積極作用，但還需要更有力的證據予以支持；在緩解患者主觀癥狀方面尚無定論，也需要進一步的研究。希望今后能有更多做好隨機分組和分配隱藏的多中心、大樣本的臨床對照試驗，并在此基礎上進行系統評價及更新，這樣就有可能為臨床實踐提供更加有說服力的科學證據。

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