吸入舒利迭對COPD穩定期患者血清基質金屬蛋白酶的影響

郭瑞霞 張 建敏 王 佳玲 吳 金芳 宋志民

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一組重要的慢性呼吸系統疾病，發病機制尚未完全清楚，近年來蛋白酶/抗蛋白酶失衡學說得到廣泛關注，基質金屬蛋白酶9(MMP-9)/組織型金屬蛋白酶抑制物1(TIMP-1)失衡可能在COPD發病機制中發揮重要作用。本研究通過對比經吸入舒利迭(沙美特羅50 μg/氟替卡松500 μg)治療前后血清 M MP-9、TIMP-1濃度變化，來了解其對COPD穩定期中重度患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選 擇2009至2010年在我院診斷并治療后處于穩定期的COPD中重度患者60例，其中男38例，女22例;年齡42～76歲，平均年齡(58±8)歲。所有患者均符合中華醫學會呼吸病學分會制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》2007修訂版標準［2］，嚴重程度分級為Ⅱ～Ⅲ級(中～重度)，臨床分期為穩定期。入選對象同時符合以下條件:(1)近2周內無呼吸道感染情況發生;(2)近1個月內未使用糖皮質激素;(3)試驗前停用長效支氣管擴張劑48 h，停用短效支氣管擴張劑24 h;(4)無嚴重心、肝、腎疾患和惡性腫瘤病史。患者隨機分為治療組和對照組，每組30例，2組在年齡、性別比、病程、病情嚴重程度及肺功能等方面比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 所有患者均給予COPD穩定期常規治療方案，包括戒煙、預防呼吸道感染、呼吸功能鍛煉及口服祛痰藥等。同時，治療組在此基礎上給予吸入舒利迭(50 μg沙美特羅/500 μg氟替卡松)，1吸/次，2次/d，對照組給予口服茶堿緩釋片0.2 g，2次/d。觀察期6個月。

1.3 檢測指標 所有受試者于試驗開始和結束時抽取晨空腹靜脈血3 ml，離心取上層血清，采用雙抗夾心酶聯免疫吸附法檢測血清中MMP-9、TIMP-1濃度。試劑盒購自上海朗卡生物科技有限公司，嚴格按試劑盒所附說明書進行操作。

1.4 統計學分析應用SPSS 10.0統計軟件，計量資料以±s表示，采用配對t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后血清MMP-9、TIMP-1濃度比較 治療組治療后血清MMP-9、TIMP-1濃度均較治療前血清濃度顯著降低(P＜0.05)，較對照組治療后血清濃度亦顯著降低(P＜0.05)，而對照組治療前后比較差異無統計學意義(P＞0.05);治療組治療后MMP-9/TIMP-1比值與治療前及對照組比較差異無統計學意義(P ＞0.05)。見表1。

表1 2組血清MMP-9、TIMP-1濃度及MMP-9/TIMP-1比較n=30，±s

表1 2組血清MMP-9、TIMP-1濃度及MMP-9/TIMP-1比較n=30，±s

注:與治療前比較，*P ＜0.05;與對照組比較，#P ＜0.05

組別 MMP-9(ng/ml)TIMP-1(ng/ml)MMP-9/TIMP-1治療前 治療后對照組(n=30)治療前 治療后 治療前 治療后203 ±33 201 ±28 150 ±14 149 ±19 1.5 ±0.3 1.4 ±0.8治療組(n=30) 203±34 182±34*# 150±20 110±23*#1.5 ±0.1 1.5 ±0.9

2.2 不良反應 2組均未出現明顯不良反應，無因不良反應中途退出試驗者。其中，治療組出現2例口干、咽疼，1例聲音嘶啞，給予指導規范化吸入方法并用藥后認真漱口，癥狀漸改善。對照組1例出現一過性心悸、惡心，未中斷試驗。

3 討論

目前認為氣道重構和肺氣腫的形成是細胞外基質(ECM)合成和降解失衡的結果［1］，ECM的合成和清除主要依賴于各種蛋白酶，其中基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)可降解肺泡壁ECM和基底膜幾乎所有蛋白成分，而MMP-9作為其中的主要限速酶，與其抑制因子-TIMP-1可能在氣道重塑過程中發揮重要作用。本試驗研究結果顯示:COPD患者在急性加重期和緩解期血清MMP-9水平均明顯高于正常人，且其血清MMP-9水平與患者肺功能指標FEV1、FEV1/FVC呈負相關。Vignola等［2］研究表明，MMP-9/TIMP-1的平衡是氣道阻塞形成的決定因素，正常情況下MMP-9與TIMP-1處于平衡狀態，COPD患者MMP-9/TIMP-1較健康人顯著降低，提示其TIMP-1增多更顯著，說明TIMP-1在抑制MMP-9活性的同時也引起膠原的過度沉積。故通過檢測血清MMP-9、TIMP-1濃度可以評估疾病的嚴重程度，并初步預測疾病的演變及治療效果［3］。

2003年公布的COPD全球倡議指南(GOLD)中倡導聯合吸入長效β2受體激動劑(LABA)+吸入型糖皮質激素(ICS)。葛蘭素史克公司生產的舒利迭即為沙美特羅和丙酸氟替卡松的混合制劑。其中，沙美特羅是目前公認的最有效的長效支氣管擴張劑之一，可選擇性地作用于氣道β2-腎上腺素能受體，從而擴張氣道，同時還能阻止平滑肌細胞增生、改善氣道黏液纖毛功能、抑制炎性介質釋放、抑制炎性細胞聚集與活化。丙酸氟替卡松則是目前公認的療效最好、全身不良反應最小的吸入型糖皮質激素，它可以與細胞內糖皮質激素受體結合形成有活性的激素-受體復合物，從而調控靶細胞基因的表達，抑制炎性細胞活化及炎性因子的生成。二者聯合使用具有協同互補作用［4］。本研究結果顯示，吸入舒利迭(50 μg/500 μg)治療后 6個月，中重度COPD穩定期患者血清MMP-9、TIMP-1濃度較治療前和對照組顯著降低，說明吸入舒利迭治療可控制氣道炎性反應，抑制氣道平滑肌增殖，減輕氣道重構，從而減少急性加重次數，減緩肺功能受損進程，改善患者的生活質量。且舒利迭準納器裝置使用方便，患者依從性好，不良反應少。

1 Saetta M，Turato G，Maestrelli P，et al.Cellular and structural bases of chronic obstructive pulmonary disease.Am J Respir Crit Care Med，2001，163:1304-1309.

2 Vignola AM，Riccobono L，Mirabella A，et al.Sputum metalloproteinase-9/tissue inhibitor of metalloproteinase-1 ratio correlates with airflow obstruction in asthma and chronic bronchitis.Am J Respir Crit Care Med，1998，158:1945-1950.

3 Kuyvenhoven JP，Verspaget HW，Gao Q，et al.Assessment of serum matrix metalloproteinases MMP-2 and MMP-9 after human liver transplantation:increased serum MMP-9 level in acute rejection.Transplantation，2004，77:1646-1652.

4 姚婉貞，常春.支氣管舒張劑和吸入糖皮質激素在慢性阻塞性肺疾病中的應用.中華結核和呼吸雜志，2007，30:323-325.