6月齡內(nèi)診斷1型糖尿病的患者需進(jìn)行再評(píng)估

瓊斯

病例介紹

一位17歲的女性患者被送至我院，對(duì)其1型糖尿病的診斷進(jìn)行再評(píng)估。該患者曾于15周齡時(shí)因乏力、不適3天就診。體格檢查示：呼吸頻率增快、心動(dòng)過(guò)速及脫水。實(shí)驗(yàn)室檢查示：血糖濃度41mmol/L，嚴(yán)重代謝性酸中毒（pH<7.0，正常值7.35～7.45），堿剩余-27mmol/L（正常值-2～2mmol/L），尿酮強(qiáng)陽(yáng)性（＞80mg/dl）。患者既往無(wú)疾病史，孕齡41周，出生體重3.17kg。當(dāng)時(shí)診斷為酮癥酸中毒，1型糖尿病。患者無(wú)糖尿病家族史或神經(jīng)系統(tǒng)疾病家族史。

患兒接受糖尿病酮癥酸中毒的標(biāo)準(zhǔn)靜脈療法后恢復(fù)良好，開(kāi)始使用每天兩次的預(yù)混胰島素皮下注射治療，隨后兒童期一直持續(xù)胰島素治療。胰島素劑量為每日0.7～1.3U/Kg。患者兒童期HbA1c水平持續(xù)于8%～10%，血糖控制不佳，經(jīng)常發(fā)生中度至重度低血糖反應(yīng)。患者存在輕度發(fā)育遲滯，5歲時(shí)被發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)能力發(fā)展落后。同年腦電圖檢查顯示癲癇部分性發(fā)作，符合肌陣攣性癲癇的診斷。7歲時(shí)，認(rèn)知能力評(píng)估提示患兒存在學(xué)習(xí)障礙、注意力受限、語(yǔ)言能力發(fā)展遲緩、空間視覺(jué)能力差及協(xié)調(diào)能力差。患兒就讀于普通學(xué)校但需要額外輔助。

本次就診檢查結(jié)果示，患者血清C肽水平不可測(cè)，GAD抗體陰性。新生兒糖尿病診斷性分子遺傳學(xué)檢查結(jié)果示KCNJ11基因的59＞M突變雜合子，此基因編碼ATP-敏感性鉀離子內(nèi)流通道11（KATP通道）的亞單位Kir6.2。

遂開(kāi)始磺脲類(lèi)治療，采用格列本脲，起始劑量每日0.1mg/kg，每日漸增，10天后劑量為每日1mg/kg。胰島素用量顯著減少，僅在患者出現(xiàn)高血糖癥狀時(shí)應(yīng)用，4周后完全停用胰島素。停用胰島素治療而采用磺脲類(lèi)治療6個(gè)月后，患者血糖控制得到顯著改善，HbA1c水平由之前的8.7%降至6.1%（圖1）。

除療程開(kāi)始最初兩天出現(xiàn)輕微腹瀉外，格列本脲治療無(wú)其他副作用。格列本脲治療后，患者未出現(xiàn)需要他人幫助的低血糖癥狀，且所需血糖監(jiān)測(cè)頻率顯著降低。格列本脲治療前3個(gè)月及治療后20個(gè)月的認(rèn)知能力評(píng)估顯示其運(yùn)動(dòng)能力、執(zhí)行指令能力及記憶力輕度增高。磺脲類(lèi)治療20個(gè)月后，患者血糖控制仍保持良好，HbA1c水平持續(xù)低于6.1%，且無(wú)低血糖發(fā)生，而格列本脲劑量已漸減至每日0.6mg/kg（每日分兩次服用）。現(xiàn)每四個(gè)月對(duì)病人進(jìn)行一次隨訪，內(nèi)容包括評(píng)估血糖控制情況、檢查可能的糖尿病相關(guān)并發(fā)癥及認(rèn)知能力評(píng)估。

診斷討論

患者的酮癥酸中毒、C肽水平不可測(cè)及需要完全胰島素替代治療提示顯著的胰島素缺乏情況。對(duì)于大多數(shù)此類(lèi)患兒，醫(yī)生會(huì)依上述臨床癥狀得出1型糖尿病的診斷結(jié)論。在診斷為1型糖尿病17年后的此次檢查中發(fā)現(xiàn)的GAD自身抗體陰性并不足以否定1型糖尿病的診斷。若在初診為1型糖尿病時(shí)立即進(jìn)行多種自身抗體檢測(cè)，陰性結(jié)果可能成為證明患者并非1型糖尿病的證據(jù)。然而，確實(shí)有小部分具1型糖尿病臨床特征（約10%～15%）的患者抗體檢查結(jié)果呈陰性，且在診斷后檢測(cè)陽(yáng)性率逐漸隨病程發(fā)展顯著降低。

本例患者需要對(duì)1型糖尿病的診斷進(jìn)行再評(píng)估的關(guān)鍵原因是患者在出生6個(gè)月內(nèi)被診斷為1型糖尿病。之前關(guān)于HLA類(lèi)型確定、自身抗體檢測(cè)及分子遺傳學(xué)檢測(cè)結(jié)果均顯示6月齡前發(fā)病的1型糖尿病極少（＜1%）。大部分6月齡前被診斷為糖尿病的患者為新生兒糖尿病而非1型糖尿病（圖2）。

由已知單基因突變引起的新生兒糖尿病患兒約95%在出生6個(gè)月內(nèi)得以診斷，約3%于生后6～12個(gè)月內(nèi)得以診斷。以上數(shù)據(jù)說(shuō)明，對(duì)所有在出生6個(gè)月內(nèi)及6～12月齡診斷為1型糖尿病而胰島自身抗體檢測(cè)為陰性的患者，均應(yīng)進(jìn)行新生兒糖尿病相關(guān)的分子遺傳學(xué)檢測(cè)。

新生兒糖尿病

多種與β細(xì)胞發(fā)展相關(guān)的基因的突變均可導(dǎo)致新生兒糖尿病的發(fā)生。不同的基因突變引起不同的糖尿病表型及胰腺外表現(xiàn)特征（表1）。

其中，最主要的臨床亞型為暫時(shí)性新生兒糖尿病（TNDM）及永久性新生兒糖尿病（PNDM）。前者的糖尿病癥狀可自行緩解，而后者自診斷起即需要持續(xù)治療。

大多數(shù)（70%）TNDM患者染色體6q24區(qū)存在印記基因異常，這些患者通常出生體重明顯減輕（中位數(shù)為2.0kg），生后1周內(nèi)出現(xiàn)高血糖癥狀，但很少發(fā)生酮癥酸中毒。對(duì)于此類(lèi)患者，一般在糖尿病自行緩解前只需要使用約12周胰島素治療。超過(guò)半數(shù)的TNDM患者發(fā)生糖尿病復(fù)發(fā)，通常發(fā)生于20～40歲階段，且起初能以口服藥控制。25%TNDM患者存在編碼β細(xì)胞的基因（KCNJ11或ABCC8）突變，較染色體6q24區(qū)基因突變患者，他們發(fā)病較晚（生后4～20周），宮內(nèi)發(fā)育遲滯程度較輕（出生體重中位數(shù)為2.6kg）。

PNDM最主要的發(fā)病原因亦為編碼β細(xì)胞的基因KCNJ11（31%）或ABCC8（10%）突變，及胰島素原(INS)(12%)基因突變。PNDM患者通常于出生后1月內(nèi)顯現(xiàn)糖尿病癥狀，且出生體重中位數(shù)輕度減低（2.6kg）。從臨床表型區(qū)分PNDM的遺傳病因非常困難，除非出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的表型，后者可基本排除INS突變的可能性。PNDM罕見(jiàn)的隱性病因在同族聯(lián)姻夫妻的后代中頻率顯著增加。Wolcott-Rallison綜合征由EIF2AK3基因突變引起，臨床表現(xiàn)包括肝衰竭、腎衰竭及骨質(zhì)異常等胰腺外表現(xiàn)。

分子遺傳病因?qū)W為疾病的臨床病程及最佳治療方案提供了重要信息，因此對(duì)每個(gè)診斷為糖尿病的不足6月齡的患兒均應(yīng)積極進(jìn)行分子遺傳學(xué)檢查，而不僅是等待臨床癥狀的進(jìn)一步發(fā)展顯現(xiàn)。檢查的首要任務(wù)是檢測(cè)最常見(jiàn)的病因，特別是當(dāng)結(jié)果可能影響治療方案時(shí)。若患兒在出生2周內(nèi)被診斷為糖尿病，首先應(yīng)對(duì)KCNJ11、ABCC8及INS進(jìn)行測(cè)序，同時(shí)應(yīng)對(duì)染色體6q24區(qū)進(jìn)行檢測(cè)。

KATP離子通道突變

此例患者編碼KATP通道Kir6.2亞單位的KCNJ11基因發(fā)生突變。具有KCNJ11基因突變的患者常在生后4～20周內(nèi)發(fā)生酮癥酸中毒。KCNJ11基因突變的另一特征是運(yùn)動(dòng)功能、語(yǔ)言能力及學(xué)習(xí)能力的發(fā)育遲滯。KATP離子通道于大腦、神經(jīng)、肌肉及胰腺β細(xì)胞處表達(dá)。約20%的Kir6.2亞單位變異患者及5%由ABCC8基因編碼的SUR1亞單位變異患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。行走及語(yǔ)言能力發(fā)育遲滯、學(xué)習(xí)困難及注意力持續(xù)時(shí)間短是發(fā)育遲滯的最常見(jiàn)特征性表現(xiàn)。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的程度在不同患者間存在差異。DEND綜合征（developmental delay, epilepsy and neonatal diabetes/發(fā)育延

遲、癲癇和新生兒糖尿病）一詞被用來(lái)描述神經(jīng)系統(tǒng)受累最嚴(yán)重的患者，他們童年時(shí)期通常無(wú)法行走、說(shuō)話(huà)，1歲前出現(xiàn)癲癇全面性發(fā)作，腦電圖顯示高峰節(jié)律紊亂。另外一些病人，如本例患者，發(fā)育遲滯程度較輕，癲癇發(fā)作頻率較低，通常表現(xiàn)為較輕的部分性發(fā)作，且生后1年內(nèi)不顯現(xiàn)癥狀。這些癥狀被稱(chēng)為中度DEND綜合征。大多數(shù)中度DEND患者存在59V＞M基因突變。

圖1 患者由胰島素治療（每日0.7U/kg）改為磺脲類(lèi)治療（格列本脲每日0.6～1.0mg/kg）前后的HbA1c水平

圖2 18月齡前非短暫性糖尿病中永久性新生兒糖尿病與1型糖尿病比例

表1 新生兒糖尿病臨床特征

治療

對(duì)早期診斷為1型糖尿病的患者進(jìn)行再評(píng)估，考慮其是否為新生兒糖尿病患者的重要原因是KATP離子通道突變將使治療方案發(fā)生極大改變。90%因KCNJ11突變所致糖尿病的患者采用磺脲類(lèi)藥物治療后可成功停止胰島素治療。血糖水平得到良好控制，平均HbA1c水平由磺脲類(lèi)治療前的8.1%降至治療后12周時(shí)的6.4%，且低血糖發(fā)生率并無(wú)增加。由ABCC8基因突變所致糖尿病患者對(duì)磺脲類(lèi)藥物治療的反應(yīng)相似。對(duì)于大多數(shù)患者，醫(yī)生建議使用格列本脲，其效果可能優(yōu)于其他磺脲類(lèi)藥物。患者的格列本脲所需劑量一般大于2型糖尿病患者，Kir6.2相關(guān)新生兒糖尿病的格列本脲所需劑量中位數(shù)為每日0.45mg/kg。對(duì)于本例患者，血糖控制隨藥物治療時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸改善，且藥物劑量可逐漸減少。治療中可能發(fā)生暫時(shí)性腹瀉，但其他副作用極少見(jiàn)。即使至嬰兒期之后多年（如本例）方采用磺脲類(lèi)藥物治療，神經(jīng)系統(tǒng)功能仍可得到部分改善。但神經(jīng)功能的最佳恢復(fù)需要盡早開(kāi)始磺脲類(lèi)藥物治療，最好于出生后6月內(nèi)即開(kāi)始。

結(jié)論

本病例說(shuō)明分子遺傳學(xué)的相關(guān)進(jìn)展對(duì)于病人的診斷及治療可產(chǎn)生重要影響。出生后6個(gè)月內(nèi)初診為1型糖尿病的患者應(yīng)該接受分子遺傳學(xué)檢測(cè)的再評(píng)估，因?yàn)槌錾?個(gè)月內(nèi)的糖尿病為新生兒糖尿病而非1型糖尿病。不論現(xiàn)年齡大小，所有出生后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)糖尿病癥狀的患者均應(yīng)接受新生兒糖尿病常見(jiàn)單基因突變病因?qū)W檢查。缺乏β細(xì)胞自身免疫標(biāo)識(shí)、于出生后6個(gè)月～12個(gè)月內(nèi)診斷為1型糖尿病的患者亦應(yīng)接受檢查。通過(guò)磺脲類(lèi)藥物治療替代胰島素注射治療，大多數(shù)Kir6.2或SUR1亞單位突變所致新生兒糖尿病患者的血糖控制將得到改善。