糖耐量減低者血漿同型半胱氨酸、內(nèi)皮素的變化及二甲雙胍的干預(yù)作用研究

吳標(biāo)良，王民登，韋 華，何明杰

糖耐量減低 (IGT)是糖尿病 (DM)發(fā)生前的一個(gè)臨床階段。同型半胱氨酸 (Hcy)、內(nèi)皮素 (ET)是血管內(nèi)皮損害因子，與動(dòng)脈病變密切相關(guān)［1］。有研究證實(shí)，IGT者動(dòng)脈硬化病變的發(fā)生率明顯高于正常糖耐量 (NGT)者［2］，其具體發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。本研究通過觀察IGT與其他糖耐量水平者Hcy、ET的差別以及IGT患者二甲雙胍干預(yù)治療后Hcy、ET的變化情況，探討IGT對Hcy、ET的影響及二甲雙胍干預(yù)治療對IGT患者的血管保護(hù)作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共有166例受試者，均來源于我院2009年1月—2010年6月門診或住院患者，年齡 (50.75±8.64)歲，其中男102例，女64例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)初診患者，既往無糖尿病及其他內(nèi)分泌疾病;(2)無腫瘤、肝臟疾病、腹瀉、感染、自身免疫性疾病、心腦血管疾病等病史;(3)肝、腎功能正常。清晨空腹?fàn)顟B(tài)下口服75 g葡萄糖耐量試驗(yàn) (OGTT)，根據(jù)世界衛(wèi)生組織 (WHO)1999年糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)分類［3］，將研究對象分為3組:(1)NGT組51例:空腹血糖(FBG)3.9～6.0 mmol/L，OGTT 120 min血糖 (2 hPBG)＜7.8 mmol/L;(2)IGT組70例:FBG＜7.0 mmol/L，OGTT 2 hPBG 7.8～11.1 mmol/L;(3)2型糖尿病 (T2DM)組45例:FBG≥7.0 mmol/L和 (或)OGTT 2 hPBG≥11.1 mmol/L。

對IGT組患者行隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照干預(yù)治療試驗(yàn)，干預(yù)組 (二甲雙胍組)和對照組 (安慰劑組)各35例。干預(yù)組用藥為鹽酸二甲雙胍片 (上海信宜制藥，生產(chǎn)批號:20100213 C)，0.5 g，3次/d，口服;對照組給予安慰劑。共觀察半年，試驗(yàn)期間每2～4周門診隨訪1次，試驗(yàn)開始和終止時(shí)行OGTT試驗(yàn)。對各組血壓血脂升高患者予常規(guī)降壓調(diào)脂治療。

1.2 指標(biāo)測定方法 Hcy采用酶聯(lián)免疫吸附 (ELISA)法測定，ET采用放射免疫法測定，均使用配套試劑盒，按說明書進(jìn)行;余生化指標(biāo)均由我院檢驗(yàn)科使用美國貝克曼COULTER LX20全自動(dòng)生化分析系統(tǒng)測定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以 (±s)表示，多組間比較采用方差分析，治療前后差異比較采用配對t檢驗(yàn) (差值不符合正態(tài)分布時(shí)使用配對秩和檢驗(yàn))，指標(biāo)相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同糖耐量人群的一般情況及生化指標(biāo)比較 T2DM組年齡較NGT、IGT組偏大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。NGT、IGT、T2DM 3組人群中，反映血糖水平的指標(biāo) ［包括FBG、2 hPBG、糖化血紅蛋白 (HbA1c)］、總膽固醇 (TC)及三酰甘油 (TG)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);性別構(gòu)成、體質(zhì)指數(shù) (BMI)、收縮壓 (SBP)、舒張壓 (DBP)、高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)，具有較好的可比性。NGT、IGT、T2DM 3組患者中，血Hcy及ET水平逐漸升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見表1)。

表1 不同糖耐量人群的臨床情況和生化指標(biāo)比較Table 1 Comparison of clinical condition and laboratory data in different glucose tolerance groups

2.2 Hcy及ET水平與其他因素的相關(guān)性分析 相關(guān)性分析顯示，Hcy水平與年齡、TG、OGTT 2 hPBG、HbA1c呈正相關(guān) (r值分別為0.157、0.159、0.287、0.219，P＜0.05);ET水平與FBG、OGTT 2 hPBG、HbA1c、TC、TG呈正相關(guān) (r值分別為0.164、0.623、0.339、0.243、0.342，P ＜0.05)。

2.3 IGT組干預(yù)試驗(yàn)結(jié)果 二甲雙胍組有4例因副作用退出，1例失訪，共30例完成研究，其中男19例，女11例，年齡(52.00±8.99)歲;安慰劑組2例失訪，共33例完成研究，其中男20例，女13例，年齡 (50.39±9.72)歲。應(yīng)用二甲雙胍治療后的IGT患者，其BMI、FBG、2 hPBG、HbA1c、LDL-C較安慰劑組降低更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)，提示二甲雙胍治療后IGT患者的糖脂代謝異常改善明顯。與治療前相比，二甲雙胍組血清Hcy、ET水平治療后顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t值分別為7.123、9.142，P＜0.01);安慰劑組前后無明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t值分別為2.540、2.064，P＞0.05);兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見表2)。

3 討論

IGT是一種糖尿病前期狀態(tài)，IGT使冠狀動(dòng)脈、頸動(dòng)脈以及外周動(dòng)脈的粥樣硬化表現(xiàn)更明顯，從而使心血管事件的發(fā)生率及心血管疾病死亡率顯著增加［2］。Hcy是一種含巰基的氨基酸，是蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，蛋氨酸在細(xì)胞內(nèi)脫甲基化生成，從腎臟排出，Hcy代謝過程需維生素B12、葉酸等參與。當(dāng)Hcy代謝和排泄受阻就在細(xì)胞內(nèi)積聚，進(jìn)入血液循環(huán)形成高Hcy血癥。高Hcy可加速動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞的增殖，并可能在一定劑量范圍內(nèi)造成動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞的超氧化損害增加，使機(jī)體粥樣硬化進(jìn)程加速［4］，研究表明其與冠心病的發(fā)生明顯相關(guān)［5］。國內(nèi)外已有研究表明糖尿病血管并發(fā)癥與血管功能受損密切相關(guān)［6］，ET為內(nèi)皮分泌的一種血管活性物質(zhì)，是現(xiàn)階段所知人體內(nèi)活性最強(qiáng)的長效縮血管多肽，在人體內(nèi)分布廣泛，具有強(qiáng)大的平滑肌收縮和促進(jìn)平滑肌分裂增殖作用，是啟動(dòng)和促進(jìn)動(dòng)脈硬化形成的重要步驟。ET主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成，通過激活血管平滑肌纖維中Na+/H+和Na+/Ca2+交換，增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度，產(chǎn)生持續(xù)的縮血管效應(yīng)［7］。長期升高可引起心、腦、腎等器官的大、中血管及微血管持久性收縮痙攣，血管管腔狹窄和血管內(nèi)皮損傷，加重缺血、缺氧，使ET進(jìn)一步升高，這種惡性循環(huán)是導(dǎo)致糖尿病血管病變發(fā)生、發(fā)展的重要因素，所以說ET水平升高是血管內(nèi)皮損傷的標(biāo)志。本研究結(jié)果顯示，Hcy水平與年齡、TG、OGTT 2 hPBG、HbA1c呈正相關(guān)，ET水平與FBG、OGTT 2 hPBG、HbA1c、TC、TG呈正相關(guān)，IGT患者Hcy及ET水平明顯高于NGT者，Hcy、ET水平與糖耐量狀態(tài)密切相關(guān)，說明在IGT階段有效控制血清Hcy、ET水平可能延緩糖尿病病情發(fā)展，減少血管并發(fā)癥的發(fā)生。

表2 二甲雙胍組及安慰劑組治療前后臨床情況和生化指標(biāo)比較Table 2 Comparison of clinical condition and laboratory data in metformin and placebo groups

二甲雙胍能提高胰島素受體酪氨酸激酶的活性，增加胰島素受體的數(shù)量及胰島素與靶組織的親和力，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的轉(zhuǎn)位和抑制糖異生，減少肝臟葡萄糖的產(chǎn)生，具有胰島素增敏作用［8］。英國前瞻性糖尿病研究及后續(xù)隨訪研究顯示，二甲雙胍可降低30%的T2DM大血管病變危險(xiǎn)性。二甲雙胍對IGT的早期干預(yù)可以降低血糖和體質(zhì)量，使31%的患者免于進(jìn)展為T2DM［9］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，給予二甲雙胍進(jìn)行干預(yù)治療后，伴隨糖、脂代謝紊亂的改善，Hcy、ET水平均明顯降低，表明二甲雙胍干預(yù)治療可以顯著改善機(jī)體的內(nèi)皮功能。內(nèi)皮損傷在動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程中的重要作用已得到公認(rèn)，而動(dòng)脈粥樣硬化是糖尿病血管并發(fā)癥的病理基礎(chǔ)。因此，應(yīng)用二甲雙胍治療可大大有益于減少IGT患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，此外二甲雙胍尚具有不引起低血糖的特性，更符合生理性的血糖控制［10］。因此，對于IGT患者，早期行二甲雙胍干預(yù)治療將使患者得到較大的益處。

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