不同劑量阿托伐他汀對老年2型糖尿病患者維生素D和骨密度的影響

郭雅卿，趙丹寧，鞏建萍，陳向紅，張海容，尹 娟

膽固醇與維生素D均經過7-脫氫膽固醇代謝途徑，二者關系緊密。近年來研究發現，維生素D與2型糖尿病的發生有關［1］，維生素D還是影響骨密度 (BMD)的重要因子。他汀類藥物是公認的治療高膽固醇的首選藥，但此類藥對維生素D的影響目前研究較少。本研究對87例老年2型糖尿病患者分別給予不同劑量的阿托伐他汀，觀察用藥前后BMD及維生素D水平的變化，探討阿托伐他汀對2型糖尿病性骨質疏松的作用機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2007年11月—2009年8月在我院門診就診的老年2型糖尿病同時并發高脂血癥、骨質疏松癥的患者87例為研究對象。采用隨機數字表法分為A、B兩組，A組41例，其中女22例，男19例，年齡51～75歲，病程2～15年;B組46例，其中女25例，男21例，年齡53～74歲，病程2～14年。納入標準:(1)符合1999年世界衛生組織的糖尿病診斷標準［2］、2007年中國成人血脂異常防治指南［3］、骨質疏松癥的診斷標準［4］;(2)自愿參與觀察。排除標準:(1)嚴重肝腎疾病、其他骨代謝疾病及骨代謝藥物影響等;(2)近2周應用任何鈣劑、調脂藥物、活性維生素D。兩組患者在性別、年齡、病程、體質指數 (BMI)、空腹血糖 (FPG)及餐后2 h血糖 (2 hPG)等一般資料間差異均無統計學意義(P＞0.05，見表1)，具有可比性。

表1 兩組的一般資料比較(±s)Table 1 Comparison of general data between two groups

表1 兩組的一般資料比較(±s)Table 1 Comparison of general data between two groups

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1.2 方法 A組于每日晚飯后頓服阿托伐他汀鈣片 (立普妥，輝瑞制藥)10 mg/d、B組于每日晚飯后頓服立普妥20 mg/d，均連續口服6個月，于服藥前、服藥后6個月分別測定總膽固醇 (TC)、低密度脂蛋白 (LDL)、高密度脂蛋白 (HDL)、FPG、空腹胰島素 (FINS)、25-羥維生素 D3(25-OHVD3)。計算BMI、胰島素抵抗指數 (HOMA-IR):HOMAIR=lnFPG×FINS/22.5。BMD測定:采用美國GE公司LunarDPX-NT雙能X線BMD測量儀，測定非優勢側股骨近端股骨頸 (Neck)、大轉子 (Troch)、Ward三角和腰椎L1～L4的BMD。每天測量之前均進行機器校正。儀器精度1%，重復測量誤差＜1%。

1.3 統計學方法 采用SPSS 13.0統計軟件進行統計學處理。計量資料以(±s)表示，組間比較采用成組t檢驗，組內治療前后的比較采用配對t檢驗。HOMA-IR經對數轉換為正態分布變量，進行正態檢驗。各變量之間的相關性采用直線相關分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后代謝指標比較 治療前兩組的血脂、25-OH-VD3、HOMA-IR、BMD間差異均無統計學意義 (P＞0.05)。阿托伐他汀治療6個月后，兩組的TC、LDL、HOMA-IR均明顯降低，與治療前比較差異有統計學意義 (P＜0.01);HDL、25-OH-VD3、BMD均明顯增高，與治療前比較差異有統計學意義 (P＜0.05)。治療6個月后兩組間比較，B組TC、LDL、HOMA-IR明顯降低，HDL、BMD明顯增高，與A組比較差異有統計學意義 (P＜0.01);兩組25-OHVD3間比較，差異無統計學意義 (P＞0.05，見表2)。

2.2 相關分析 治療前后25-OH-VD3與BMD、HOMAIR均呈正相關 (P＜0.01)，與BMI呈負相關 (P＜0.05);治療前25-OH-VD3與TC、LDL呈負相關 (P＜0.05)，但治療后卻與兩者均不相關;治療前后25-OH-VD3與HDL均不相關。治療前后BMD與25-OH-VD3、BMI均呈正相關 (P＜0.01)，與HOMA-IR呈負相關 (P＜0.01)，與TC、LDL、HDL均不相關。具體見表3。

表2 兩組治療前后代謝指標比較(±s)Table 2 Comparison of metabolic indices between two groups

表2 兩組治療前后代謝指標比較(±s)Table 2 Comparison of metabolic indices between two groups

注:TC=總膽固醇，LDL=低密度脂蛋白，HDL=高密度脂蛋白，25-OH-VD3=25-羥維生素D3，BMD=骨密度，HOMA-IR=胰島素抵抗指數;與治療前比較，△P＜0.05，▲P＜0.01;兩組同期比較，*P＜0.01

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表3 相關分析結果Table 3 Results of correlation analysis

3 討論

他汀類藥物屬于3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，通過抑制膽固醇合成鏈中的限速酶還原酶減少膽固醇合成，臨床廣泛應用于降低膽固醇及預防心血管疾病［5-6］。近幾年研究發現他汀類藥物還有激活成骨細胞、促進骨合成代謝的作用，對BMD的作用機制包括:(1)抑制羥甲基戊二酰輔酶A還原酶和Rho相關激酶的活性，促進骨形成蛋白-2(BMP-2)和骨鈣素的表達［7-8］;(2)促進核結合因子a1(Cbfa1)的表達來誘導BMP-2活性，誘導成骨細胞分化，促進骨形成和礦化;(3)抑制成骨細胞釋放生物活素如白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、巨噬細胞集落刺激因子及核因子κB受體活化因子配體，抑制破骨細胞的分化和生成［9］。本研究發現，阿托伐他汀治療6個月后兩組的BMD均明顯增高，差異有統計學意義 (P＜0.01)，并且20 mg與10 mg劑量比較，前者BMD增高更明顯，差異有統計學意義 (P＜0.01)。表明阿托伐他汀可以增加BMD，且對BMD的作用呈劑量相關性。

維生素D是影響BMD的重要因子，由于25-OH-VD3在血中含量相對較高，半衰期較長，因此通過測定血中25-OH-VD3的含量可了解維生素D水平。維生素D與膽固醇均經過7-脫氫膽固醇代謝途徑，本研究結果顯示，阿托伐他汀治療6個月后兩組的25-OH-VD3水平均提高，與治療前比較差異有統計學意義 (P＜0.05)。然而，20 mg與10 mg劑量組間比較，25-OH-VD3水平間差異無統計學意義 (P＞0.05)。相關分析表明，治療前25-OH-VD3與TC、LDL呈負相關，但治療后卻與兩者均不相關，這提示阿托伐他汀可以提高維生素D水平，但與阿托伐他汀劑量大小及血脂關系不密切，阿托伐他汀對維生素D的作用機制尚有待于進一步研究。

胰島素抵抗是2型糖尿病的重要特征。本研究結果顯示，25-OH-VD3與HOMA-IR呈正相關，提示維生素D與胰島素抵抗關系緊密。維生素D可以影響胰島β細胞功能及加重胰島素抵抗［10］，作用機制可能與維生素D調節胰島β細胞內的維生素D受體 (VDR)以及胰腺組織中的維生素D結合蛋白 (DBP)促進β細胞合成和分泌胰島素有關［11］。肥胖是2型糖尿病的常見特征之一，肥胖與BMD提高有關，是骨量的保護因素［12］。然而，本研究發現25-OH-VD3與BMI呈負相關，提示肥胖患者可能發生低維生素D血癥，與Rueda等［13］研究相符。

綜上所述，2型糖尿病性骨質疏松與維生素D、胰島素抵抗、肥胖等多種因素有關，阿托伐他汀在降低膽固醇的同時，可以減輕患者的胰島素抵抗、提高維生素D水平，增高2型糖尿病患者的BMD，但仍需進一步研究以明確具體機制。

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