吉非替尼與替莫唑胺治療老年女性肺腺癌伴腦轉移癌的臨床療效

房 芳 宋文廣 王瑞林 陳 紅 曹曉艷 肖 穎

(唐山工人醫院腫瘤科，河北 唐山 063000)

腦轉移癌是否存在血腦屏障一直是醫學界爭論的話題。本課題組前期研究認為腦轉移癌組織不存在完整的血腦屏障，故可選擇不能通過血腦屏障的藥物治療腦轉移癌〔1〕。老年肺癌中非小細胞肺癌(NSCLC)占絕大多數，50%以上出現腦轉移，1/3患者年齡＞75歲，初診肺癌時平均年齡70歲，重要臟器功能衰退，對化療的耐受性差〔2，3〕。分子靶向治療由于給藥方便，副作用小，能夠保證老年NSCLC腦轉移患者較好的生活質量〔3〕。本文回顧性分析非血腦屏障通透性藥物吉非替尼(gefitinb)和血腦屏障通透性藥物替莫唑胺(TMZ)治療老年女性肺腺癌伴腦轉移癌的療效、不良反應及評價生活質量。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 2005年8月至2009年3月，唐山市工人醫院腫瘤科收治的老年女性肺腺癌伴腦轉移患者34例，均為非吸煙者。年齡60～74〔平均(66.0±2.5)〕歲。臨床表現:顱高壓17例，肢體活動障礙12例，無癥狀5例。所有患者均有頭部強化MRI所示的可測量最大徑的病灶。卡氏功能狀態(KPS)評分≥60分。治療前血常規、肝腎功能及心電圖均在正常范圍，無放化療禁忌證;排除于入組前2個月內曾接受過與病灶相關的任何形式的放療者及妊娠期或哺乳期婦女。將患者分為吉非替尼組(18例)和TMZ組(16例)。患者自愿入組，配合隨訪并知情同意本試驗。兩組性別、年齡、體質量指數(BMI)差異均無統計學意義，具有可比性。

1.2 治療方法 吉非替尼組于固定時間用溫水送服易瑞沙250 mg，1次/d，空腹或與食物同服，直到疾病進展、死亡或發生不可耐受的不良反應;TMZ組給予TMZ膠囊150 mg·m－2·d－1)口服，連用5 d，每28 d重復1次，連用2～4個周期。治療2個月后，觀察兩組患者近期療效、安全性及評價生活質量，隨訪2年評價遠期療效。

1.3 觀察指標

1.3.1 生活質量評定 以KPS評分標準為依據，全部患者治療2個月后較治療前增加≥10分者為提高，減少≥10分者為降低，介于二者之間為穩定;有效=提高+穩定。

1.3.2 近期療效 全部患者治療2月后，行頭部強化MRI檢查。按照RECIST實體瘤客觀療效評定標準(2000)〔4〕進行評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)，有效率(RR)為 CR+PR。

1.3.3 不良反應的評價 按照WHO抗癌藥物毒副反應的分度標準分為0 ～ Ⅳ度〔5〕。

1.4 統計學分析 應用SPSS13.0統計軟件，組間計數資料比較用fisher精確概率法，生存率比較用Kaplan-Meier法。

2 結果

2.1 生活質量比較 吉非替尼組治療后KPS評分有效83.3%(15/18)、TMZ組占43.8%(7/16)，吉非替尼組生活質量改善高于TMZ組，兩組比較有顯著性差異(P＜0.05)。

2.2 兩組近期臨床療效比較 全部患者治療2個月后，吉非替尼組近期臨床療效有效率(RR)為16.7%，雖高于TMZ組(12.5%)，但兩組比較無統計學差異(P＞0.05)。

2.3 生存率統計 隨訪時間截至2011年3月，隨訪時間3～24個月，1例失訪，按死亡計算，隨訪率97.1%。吉非替尼組和TMZ組1、2年生存率分別是52.17%、24.86%和50.00%、19.02%，生存率經Log-Rank檢驗后所得r=0.2123，P=0.644 9。兩組的1、2年生存率無明顯差異。

2.4 兩組不良反應比較 兩組患者治療期間最常見不良反應主要表現為:白細胞下降、腹瀉、惡心嘔吐、肝功能損害、皮疹等，吉非替尼組前述不良反應發生率分別為11.1%、44.4%、55.6%、27.8%、55.6%，TMZ組分別為 81.3%、50.0%、68.8%、37.5%、6.3%，且主要為Ⅰ～Ⅱ級;吉非替尼組皮疹發生率高于TMZ組、白細胞下降發生率低于TMZ組，兩組比較有統計學差異(P＜0.05)，吉非替尼組惡心嘔吐、腹瀉、肝功能損害等不良反應發生率低于TMZ組，兩組比較無統計學差異(P＞0.05)。兩組癥狀經對癥處理和營養支持治療后均可恢復。見表1。

表1 兩組不良反應比較〔n(%)〕

3 討論

腦轉移癌是常見的轉移性惡性腫瘤，預后很差。目前由于臨床腫瘤學界尤其是化療界對本病涉及血腦屏障的問題缺乏正確的認識，致使腦轉移癌的治療原則有一定偏差，主要表現為化療在該病的治療中缺乏應有的地位，從而使腦轉移癌的總體治療效果長期在低水平上徘徊。針對此現狀，本文從臨床、免疫組化和電鏡三方面開展研究，以闡明腦轉移癌的微結構特征，為該病的化療提供理論依據和用藥示范。現有的化療藥中只有以亞硝脲類為主的少數幾種藥物可以通過血腦屏障，而這些化療藥對多數腦轉移癌療效不佳，因此，化療在腦轉移癌的治療中一直未受到重視。曾有學者觀察到全身化療對腦轉移灶也有與原發灶相似的療效，并推測腦轉移癌的血腦屏障可能有部分破壞〔6～8〕，但未見有更深入的研究。血腦屏障是由呈緊密連接的毛細血管內皮細胞、基膜和神經膠質細胞突起的腳板構成，可以阻擋除營養物質之外的大分子物質由血液進入腦組織。腦轉移的途徑是血行轉移，癌細胞由原發灶脫落入血，隨血流進入顱內血管。血液中的許多大分子物質尚且不能通過血腦屏障，一般的癌細胞體積遠較一般分子化合物大，從理論上講更不易通過血腦屏障。由此推測，轉移來的癌細胞最初是在腦毛細血管內開始增殖的，最終在局部形成轉移病灶。隨著病灶不斷增大，腫瘤組織又依靠自身分泌的血管內皮生長因子組建毛細血管網，以供應腫瘤組織營養。自始至終，癌細胞并沒有透過血腦屏障，即使腫瘤呈浸潤性生長，也會將局部原有的血腦屏障結構破壞。所以筆者認為，腦轉移癌不存在血腦屏障結構。我科通過對腦腫瘤的免疫組化、電鏡觀察、MRI強化掃描影像、臨床研究分析，結果證實:(1)腦轉移癌細胞、組織及毛細血管保持原發腫瘤的特點，其通透性也與原發腫瘤一致，不具備形成血腦屏障的基本條件;(2)腦轉移癌不具備血腦屏障，可選擇不能通過血腦屏障的藥物治療〔1〕。這一基礎研究結果為臨床藥物治療腦腫瘤奠定了理論基礎，打破了不能通過血腦屏障的藥物不宜治療腦轉移癌的常規，為臨床藥物治療腦轉移癌開辟了廣闊前景。

吉非替尼是非血腦屏障通透性藥物，是苯胺奎那唑啉化合物，是一個強有力的表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，對癌細胞的增殖、生長、存活的信號轉導通路起阻斷作用〔9〕。多數臨床研究表明，接受吉非替尼治療的東方人、女性、非吸煙者、腺癌患者獲益最大〔10〕。老年肺腺癌患者常合并多種疾病，對化療藥的耐受性差，吉非替尼為分子靶向治療藥物，不良反應小，更適用于治療老年肺腺癌患者。故本文選擇了唐山地區老年女性、非吸煙、肺腺癌患者進行研究。

本研究表明非血腦屏障通透性藥物吉非替尼治療老年女性肺腺癌伴腦轉移癌的近、遠期療效優于血腦屏障通透性藥物TMZ，吉非替尼組不良反應輕微、生活質量改善明顯，值得臨床上進一步推廣應用。

1 王瑞林，宋文廣，付占昭，等.腦轉移癌血腦屏障變化的免疫組化及超微結構研究〔J〕.中國腫瘤臨床，2004;31(17):977-9.

2 殷惠軍，史大卓，張培彤，等.老年惡性腫瘤〔M〕.北京:人民軍醫出版社，2010:351-2.

3 殷蔚佰，余子豪，徐國鎮，等.腫瘤放射治療學〔M〕.第4版.北京:中國協和醫科大學出版社，2008:1200-341.

4 Therasse P，Arbuck SG，Eisenhauer EA，et al.New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors〔J〕.JNatl Cancer Inst，2000;92(3):205-16.

5 趙新漢，張曉智，常柏玲，等.腫瘤多學科綜合治療〔M〕.西安:第四軍醫大學出版社，2007:626-7.

6 Tummarello D，Lippe P，Bracci R，et al.First line chemotherapy in patients with brain metastases from non-small and small cell lung cancer〔J〕.Oncol Rep，1998;5(4):897-900.

7 Patcbell RA.Brain metastases and carcinomatous meningitis.In:Abbeloft MD，Armitage JO，Lichter AS，et al.Clinical Oncology〔M〕.2nd ed，New York:Churchill Living-stone，2000:820-35.

8 Greig NH，Jones HB，Cavanagh JB.Blood-brain barrier integrity and host responses in experimental metastatic brain tumors〔J〕.Clin Exp Metastasis，1983;1(3):229-46.

9 儲大同，馬 軍，王金萬，等.當代腫瘤內科治療方案評價〔M〕.第3版.北京:北京大學醫學出版社，2010:520.

10 孫 燕，石元凱，王子平，等.臨床腫瘤內科手冊〔M〕.第5版.北京:人民衛生出版社，2007:880-3.