RAS雙重阻斷治療糖尿病腎病患者的療效

劉會貞 劉 雯 李金榮 張秋君 劉秀云 韓改穎

(禹州市人民醫院內分泌科，河南 禹州 461670)

糖尿病腎病(DN)屬糖尿病(DM)微血管最嚴重的并發癥之一，其發病率為20% ～40%，已成為導致終末期腎病(ESRD)的主要原因。現已證明腎素-血管緊張素系統(RAS)與DN的發生發展密切相關，血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗劑(ARB)分別阻斷RAS的不同環節產生腎功能保護作用，但有關ACEI和ARB單用與合用治療效果的報道鮮少，其結果也存較大分歧。本研究觀察貝那普利，纈沙坦單用及聯合應用的效果，為臨床DN治療提供可靠依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2006年3月至2009年3月在禹州市人民醫院內分泌科和腎內科就診的DN患者135例。

1.2 診斷標準 DM診斷標準符合1999年WHO制定的2型糖尿病(T2DM)標準〔1〕。DN診斷標準:有 DM病史，且符合Mogensen 制定的腎病標準〔2〕。

1.3 納入、排除和剔除標準 納入標準:符合DN診斷標準，Mogensen分期Ⅳ期(臨床腎病期)，即:24 h蛋白尿排泄率(UPER)＞0.5 g/24 h。排除標準:①其他原發病(慢性腎炎，高血壓，痛風腎，狼瘡腎，多囊腎，腎病綜合征等)、血液系統疾病等所致的慢性腎衰竭;②急性可塑性腎衰竭;③腫瘤、妊娠或哺乳期婦女;④對本研究藥物過敏或有禁忌證;⑤并發酮癥酸中毒昏迷;⑥近3個月內用皮質激素、噻嗪類利尿劑、ACEI或ARB等藥物治療;⑦腎功能Mogensen分期為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、V期(尿毒癥期)，雙側腎動脈狹窄患者。剔除標準:①入選后飲食、運動、藥物治療4～6 w，空腹血糖(FPG)＞7.8 mmol/L，或餐后2 h血糖(2 h PG)≥11.0 mmol/L，或糖化血紅蛋白(HbA1c)＞8.0%，或收縮壓(SBP)/舒張壓(DBP)＞140/90 mmHg;②不愿配合，飲食管理和治療依從性差而影響療效者;③不符合納入標準而被誤入的病例;未完成規定的觀察指標或資料不全影響結果判定者;觀察中患者自行退出者;④觀察中出現嚴重不良事件影響后續觀察者。

1.4 方法 分為兩個階段進行:第一階段為篩選導入期0～3 w，第二階段為治療期3個月。

1.4.1 篩選導入期 對納入135例患者給予DM常規治療，包括控制血糖、血壓、降低脂肪等基礎干預。①按照DM飲食運動治療原則，受試者嚴格控制飲食，保持相對穩定的運動量;②通過飲食運動2 w FPG≤7.8 mmol/L者可入選治療期，單純飲食運動2 w血糖達不到目標者，皮下注射胰島素或口服降糖藥以盡快控制血糖，FPG≤7.8 mmol/L者，可入選治療期。③血壓過高者服用除ACEI、ARB和利尿劑以外的降壓藥，如α受體拮抗劑、β受體阻滯劑等。SBP/DBP控制＜140/90 mmHg者入選治療期。經基礎治療篩選，有102例符合入選標準。

1.4.2 分組方法 將入選的102例患者按照入選先后順序編號，隨機分成貝那普利組34人;纈沙坦組34人;聯合組34人。通過篩選導入治療觀察的貝那普利組、纈沙坦組和聯合組分別有32例、33例和31例完成了全療程觀察，3組分別脫落2例(1例因不能耐受咳嗽退出，1例治療中并發腦卒中退出)、1例(治療依從性差)和3例(1例出現常規藥物難以控制的血壓升高退出，2例自動退出)。三組一般資料見表1，經均衡性檢驗，無統計學差異(P＞0.05)，具有可比性。

表1 各組一般資料比較

1.4.3 治療期干預 仍采取DM基礎治療，方法同篩選導入期。然后分組治療，貝那普利組:鹽酸貝那普利片，北京諾華制藥有限公司生產，10 mg，1次/d，口服，療程3個月。纈沙坦組:纈沙坦膠囊，北京諾華制藥有限公司，國藥準字 H20040217，80 mg，1次/d，口服，療程3個月。聯合組:貝納普利+纈沙坦治療，用法、用量、療程同上。

1.5 檢測指標 ①測 FPG，2 h PG，HbA1c。②ELISA測UPER。檢測時間點為治療第0、1、2、3個月。

1.6 隨訪 療程結束后每2個月隨訪1次，共隨訪6個月，記錄透析替代治療開始時間，以此判定腎臟生存情況。

1.7 統計學方法 數據采用x±s表示，使用SPSS16.0統計軟件包，自身前后比較采用配對t檢驗，多組間比較采用方差分析。腎臟生存狀況采用Kaplan-Meier法進行生存分析，生存概率比較log-Rank檢驗，RPER采用重復測量設計資料方差分析。

2 結果

2.1 FPG、HbA1c和BP變化比較 三組FPG、HbA1c和BP不論自身前后比較或是組間比較均無統計學差異(P＞0.05)。見表2。

2.2 UPER動態變化情況比較 隨著治療時間延長，三組UPER均呈現下降趨勢，在不同時間點差異顯著(F=12.304，P=0.000)。3組之間無顯著差異(F=0.8632，P=0.425)。時間因素和分組因素存在交互效應，即3組UPER的趨勢變化不平行，以聯合組下降更迅速(F=4.507，P=0.000)。見表3。

表2 各組治療前后FPG、HbA1c和BP的檢測結果(x±s)

表3 三組UPER動態變化比較(x ± s，g/24 h)

2.3 腎生存分析 以二期治療開始為起始事件，替代療法為終點事件，從起始事件到替代療法開始作為腎臟生存時間，測度單位以天計算。貝那普利組、纈沙坦組和聯合組分別有12例、9例和4例轉為透析治療。9個月累計生存率分別是59.4%、66.7%和87.1%(Kaplan Meier法)，Log Rank(Mantel-Cox)檢驗，χ2=6.052，P=0.048。

3 討論

DN的發病機制有多種學說，RAS異常激活，多元醇代謝旁路活性增高〔3〕，糖基化終末產物(ACEs)形成，蛋白激酶 C(PKC)激活〔4〕，氧化應激反應〔5〕等促進了 DN的發生發展。其中RAS異常激活學說已經為學者們所共識〔6〕，阻斷這個系統可延緩腎衰進展速度，RAS雙重阻斷是治療上的新觀念〔7〕。

貝那普利是第四代ACEI，該藥對腎組織有較高的親和力，對腎功能的保護作用優于其他同類產品。ARB主要作用于血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1)而抑制腎損害〔8〕。雖然 ACEI和ARB均能阻斷AngⅡ產生延緩腎衰進展效果，但二者作用的環節不同。ACEI通過抑制ACE阻滯AngⅡ的生成發揮腎臟保護作用，但AngⅡ還可以通過 ACE以外的途徑合成，長期應用ACEI可以使醛固酮分泌增加，導致腎血管的AT1受體表達上調，即所謂的“ACE逃逸”現象，故ACEI不能抑制非ACE途徑形成的AngⅡ，即ACEI不能完全抑制RAS。ARB能阻斷AngⅡ與AT1受體結合，由于腎小球旁器對腎素產生的反饋抑制作用消失，導致AngⅡ蓄積，過多的AngⅡ與ARB競爭AT1受體而發揮部分作用，即ARB阻斷AngⅡ的作用也不徹底。鑒于ACEI或ARB單獨應用都不能完全阻斷AngⅡ的生物學效應。學者們觀察了聯合用藥的效果。研究表明:與單獨應用ACEI相比，雙重阻斷8周可以使尿白蛋白減少37%，使血醛固酮減少28%，腎小球率過濾增加 4 ml·min－1·1.73 m－2(P＜0.01)〔9〕。Tan等〔10〕分別用依那普利和氯沙坦單獨治療及聯合治療 DN 8 w，尿白蛋白排泄率分別下降9.8%、10.9%和11.2%，且血壓下降和干咳發生率無統計學差異，證明聯合用藥安全有效。

本結果提示腎功能改善并非是這些因素所為。分組間UPER還不具有統計學意義，可能與觀察例數較少，檢驗效能偏低有關。另外，短期的干預效果尚不足以逆轉嚴重的腎功能損害，這也是導致組間UPER無統計學意義的原因之一。聯合用藥具有潛在的累加效應，可更大程度的發揮腎保護作用〔11，12〕，延長腎臟生存時間。總之，貝那普利與纈沙坦聯合雙重阻斷RAS，可保護殘存的腎功能，延緩腎衰進程，療效優于單一藥物治療。

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