RAS雙重阻斷治療糖尿病腎病患者的療效

劉會貞 劉 雯 李金榮 張秋君 劉秀云 韓改穎

(禹州市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南 禹州 461670)

糖尿病腎病(DN)屬糖尿病(DM)微血管最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，其發(fā)病率為20% ～40%，已成為導(dǎo)致終末期腎病(ESRD)的主要原因。現(xiàn)已證明腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)與DN的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗劑(ARB)分別阻斷RAS的不同環(huán)節(jié)產(chǎn)生腎功能保護作用，但有關(guān)ACEI和ARB單用與合用治療效果的報道鮮少，其結(jié)果也存較大分歧。本研究觀察貝那普利，纈沙坦單用及聯(lián)合應(yīng)用的效果，為臨床DN治療提供可靠依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2006年3月至2009年3月在禹州市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科和腎內(nèi)科就診的DN患者135例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) DM診斷標(biāo)準(zhǔn)符合1999年WHO制定的2型糖尿病(T2DM)標(biāo)準(zhǔn)〔1〕。DN診斷標(biāo)準(zhǔn):有 DM病史，且符合Mogensen 制定的腎病標(biāo)準(zhǔn)〔2〕。

1.3 納入、排除和剔除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):符合DN診斷標(biāo)準(zhǔn)，Mogensen分期Ⅳ期(臨床腎病期)，即:24 h蛋白尿排泄率(UPER)＞0.5 g/24 h。排除標(biāo)準(zhǔn):①其他原發(fā)病(慢性腎炎，高血壓，痛風(fēng)腎，狼瘡腎，多囊腎，腎病綜合征等)、血液系統(tǒng)疾病等所致的慢性腎衰竭;②急性可塑性腎衰竭;③腫瘤、妊娠或哺乳期婦女;④對本研究藥物過敏或有禁忌證;⑤并發(fā)酮癥酸中毒昏迷;⑥近3個月內(nèi)用皮質(zhì)激素、噻嗪類利尿劑、ACEI或ARB等藥物治療;⑦腎功能Mogensen分期為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、V期(尿毒癥期)，雙側(cè)腎動脈狹窄患者。剔除標(biāo)準(zhǔn):①入選后飲食、運動、藥物治療4～6 w，空腹血糖(FPG)＞7.8 mmol/L，或餐后2 h血糖(2 h PG)≥11.0 mmol/L，或糖化血紅蛋白(HbA1c)＞8.0%，或收縮壓(SBP)/舒張壓(DBP)＞140/90 mmHg;②不愿配合，飲食管理和治療依從性差而影響療效者;③不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而被誤入的病例;未完成規(guī)定的觀察指標(biāo)或資料不全影響結(jié)果判定者;觀察中患者自行退出者;④觀察中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件影響后續(xù)觀察者。

1.4 方法 分為兩個階段進行:第一階段為篩選導(dǎo)入期0～3 w，第二階段為治療期3個月。

1.4.1 篩選導(dǎo)入期 對納入135例患者給予DM常規(guī)治療，包括控制血糖、血壓、降低脂肪等基礎(chǔ)干預(yù)。①按照DM飲食運動治療原則，受試者嚴(yán)格控制飲食，保持相對穩(wěn)定的運動量;②通過飲食運動2 w FPG≤7.8 mmol/L者可入選治療期，單純飲食運動2 w血糖達不到目標(biāo)者，皮下注射胰島素或口服降糖藥以盡快控制血糖，F(xiàn)PG≤7.8 mmol/L者，可入選治療期。③血壓過高者服用除ACEI、ARB和利尿劑以外的降壓藥，如α受體拮抗劑、β受體阻滯劑等。SBP/DBP控制＜140/90 mmHg者入選治療期。經(jīng)基礎(chǔ)治療篩選，有102例符合入選標(biāo)準(zhǔn)。

1.4.2 分組方法 將入選的102例患者按照入選先后順序編號，隨機分成貝那普利組34人;纈沙坦組34人;聯(lián)合組34人。通過篩選導(dǎo)入治療觀察的貝那普利組、纈沙坦組和聯(lián)合組分別有32例、33例和31例完成了全療程觀察，3組分別脫落2例(1例因不能耐受咳嗽退出，1例治療中并發(fā)腦卒中退出)、1例(治療依從性差)和3例(1例出現(xiàn)常規(guī)藥物難以控制的血壓升高退出，2例自動退出)。三組一般資料見表1，經(jīng)均衡性檢驗，無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)，具有可比性。

表1 各組一般資料比較

1.4.3 治療期干預(yù) 仍采取DM基礎(chǔ)治療，方法同篩選導(dǎo)入期。然后分組治療，貝那普利組:鹽酸貝那普利片，北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，10 mg，1次/d，口服，療程3個月。纈沙坦組:纈沙坦膠囊，北京諾華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20040217，80 mg，1次/d，口服，療程3個月。聯(lián)合組:貝納普利+纈沙坦治療，用法、用量、療程同上。

1.5 檢測指標(biāo) ①測 FPG，2 h PG，HbA1c。②ELISA測UPER。檢測時間點為治療第0、1、2、3個月。

1.6 隨訪 療程結(jié)束后每2個月隨訪1次，共隨訪6個月，記錄透析替代治療開始時間，以此判定腎臟生存情況。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用x±s表示，使用SPSS16.0統(tǒng)計軟件包，自身前后比較采用配對t檢驗，多組間比較采用方差分析。腎臟生存狀況采用Kaplan-Meier法進行生存分析，生存概率比較log-Rank檢驗，RPER采用重復(fù)測量設(shè)計資料方差分析。

2 結(jié)果

2.1 FPG、HbA1c和BP變化比較 三組FPG、HbA1c和BP不論自身前后比較或是組間比較均無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。見表2。

2.2 UPER動態(tài)變化情況比較 隨著治療時間延長，三組UPER均呈現(xiàn)下降趨勢，在不同時間點差異顯著(F=12.304，P=0.000)。3組之間無顯著差異(F=0.8632，P=0.425)。時間因素和分組因素存在交互效應(yīng)，即3組UPER的趨勢變化不平行，以聯(lián)合組下降更迅速(F=4.507，P=0.000)。見表3。

表2 各組治療前后FPG、HbA1c和BP的檢測結(jié)果(x±s)

表3 三組UPER動態(tài)變化比較(x ± s，g/24 h)

2.3 腎生存分析 以二期治療開始為起始事件，替代療法為終點事件，從起始事件到替代療法開始作為腎臟生存時間，測度單位以天計算。貝那普利組、纈沙坦組和聯(lián)合組分別有12例、9例和4例轉(zhuǎn)為透析治療。9個月累計生存率分別是59.4%、66.7%和87.1%(Kaplan Meier法)，Log Rank(Mantel-Cox)檢驗，χ2=6.052，P=0.048。

3 討論

DN的發(fā)病機制有多種學(xué)說，RAS異常激活，多元醇代謝旁路活性增高〔3〕，糖基化終末產(chǎn)物(ACEs)形成，蛋白激酶 C(PKC)激活〔4〕，氧化應(yīng)激反應(yīng)〔5〕等促進了 DN的發(fā)生發(fā)展。其中RAS異常激活學(xué)說已經(jīng)為學(xué)者們所共識〔6〕，阻斷這個系統(tǒng)可延緩腎衰進展速度，RAS雙重阻斷是治療上的新觀念〔7〕。

貝那普利是第四代ACEI，該藥對腎組織有較高的親和力，對腎功能的保護作用優(yōu)于其他同類產(chǎn)品。ARB主要作用于血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1)而抑制腎損害〔8〕。雖然 ACEI和ARB均能阻斷AngⅡ產(chǎn)生延緩腎衰進展效果，但二者作用的環(huán)節(jié)不同。ACEI通過抑制ACE阻滯AngⅡ的生成發(fā)揮腎臟保護作用，但AngⅡ還可以通過 ACE以外的途徑合成，長期應(yīng)用ACEI可以使醛固酮分泌增加，導(dǎo)致腎血管的AT1受體表達上調(diào)，即所謂的“ACE逃逸”現(xiàn)象，故ACEI不能抑制非ACE途徑形成的AngⅡ，即ACEI不能完全抑制RAS。ARB能阻斷AngⅡ與AT1受體結(jié)合，由于腎小球旁器對腎素產(chǎn)生的反饋抑制作用消失，導(dǎo)致AngⅡ蓄積，過多的AngⅡ與ARB競爭AT1受體而發(fā)揮部分作用，即ARB阻斷AngⅡ的作用也不徹底。鑒于ACEI或ARB單獨應(yīng)用都不能完全阻斷AngⅡ的生物學(xué)效應(yīng)。學(xué)者們觀察了聯(lián)合用藥的效果。研究表明:與單獨應(yīng)用ACEI相比，雙重阻斷8周可以使尿白蛋白減少37%，使血醛固酮減少28%，腎小球率過濾增加 4 ml·min－1·1.73 m－2(P＜0.01)〔9〕。Tan等〔10〕分別用依那普利和氯沙坦單獨治療及聯(lián)合治療 DN 8 w，尿白蛋白排泄率分別下降9.8%、10.9%和11.2%，且血壓下降和干咳發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異，證明聯(lián)合用藥安全有效。

本結(jié)果提示腎功能改善并非是這些因素所為。分組間UPER還不具有統(tǒng)計學(xué)意義，可能與觀察例數(shù)較少，檢驗效能偏低有關(guān)。另外，短期的干預(yù)效果尚不足以逆轉(zhuǎn)嚴(yán)重的腎功能損害，這也是導(dǎo)致組間UPER無統(tǒng)計學(xué)意義的原因之一。聯(lián)合用藥具有潛在的累加效應(yīng)，可更大程度的發(fā)揮腎保護作用〔11，12〕，延長腎臟生存時間。總之，貝那普利與纈沙坦聯(lián)合雙重阻斷RAS，可保護殘存的腎功能，延緩腎衰進程，療效優(yōu)于單一藥物治療。

1 許曼音，陸廣華，陳名道.糖尿病學(xué)〔M〕.上海:上海科學(xué)技術(shù)出版社，2003:16-7.

2 王海燕.腎臟病學(xué)〔M〕.第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社，1996:957.

3 Ghandra D，Ramana KV，F(xiàn)riedrich B，et al.Role of aldose reductase in TNF-alpha induced apoptosis of vascular endothelial cells〔J〕.Chem Biol Interact，2003;143(4):605-12.

4 Ahmad FK，He ZH，King GL.Molecular targets of diabetic cardiovascular complications〔J〕.Current Drug Targets，2005;6(4):487-94.

5 Ceriello A.New insights on oxidative stress and diabetic complications may lead to a“causal”antioxidant therapy〔J〕.Diabetes Care，2003;26(5):1589-96.

6 Gurley SB，Coffman TM.The renin-angiotensin system and diabetic nephropathy〔J〕.Semin Nephrol，2007;27(2):144-52.

7 Dalla Vestra M，Simioni N，Masiero A.Renal effects of dual renin-angiotensin-aldosterone system blockade in patients with diabetic nephropathy〔J〕.Int Urol Nephrol，2009;41(1):119-26.

8 遠 航，劉 念，賈 冶，等.不同劑量的纈沙坦延緩糖尿病腎病進展的療效觀察〔J〕.中國老年學(xué)雜志，2010;30(1):11-3.

9 Schjoedt KJ，Jacobsen P，Rossing K，et al.Dual blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system in diabetic nephropathy:the role of aldosterone〔J〕.Horm Metab Res，2005;37(1):4-8.

10 Tan F，Mukherjee JJ，Lee KO，et al.Dual blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system is safe and effective in reducing albuminuria in A-sian type 2 diabetic patients with nephropathy〔J〕.Singapore Med J，2010;51(2):151-6.

11 謝文鋒，劉宏剛，付 斌，等.貝那普利聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病療效觀察〔J〕.河北醫(yī)學(xué)，2007;13(2):158-60.

12 肖 亮，祝蘇紅.咪噠普利聯(lián)合纈沙坦治療早期糖尿病腎病32例療效觀察〔J〕.中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2007;17(9):1130-1.