舒洛地特和纈沙坦聯(lián)合治療對(duì)代謝綜合征合并微量白蛋白尿患者尿白蛋白排泄率和β2-微球蛋白水平的影響

曹翠平 王 穎 鄧娓娓 徐錦春 劉國(guó)良

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院干診科，遼寧 沈陽 110001)

目前的研究中尚未看到舒洛地特和血管緊張素受體拮抗劑(ARB)聯(lián)合治療代謝綜合征合并微量白蛋白尿(MAU)患者的報(bào)道。本研究通過觀察舒洛地特、纈沙坦及二者聯(lián)合治療對(duì)代謝綜合征合并MAU患者尿白蛋白排泄率(UAER)和β2-微球蛋白(β2-MG)的影響，為代謝綜合征合并MAU早期防治提供更有效的方案。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 按照2005年頒布的代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)及MAU的標(biāo)準(zhǔn)(UAER在30～300 mg/24 h之間)，選取代謝綜合征合并MAU患者66例;排除心、肺、肝疾病，泌尿系感染及其他腎臟疾病，在1個(gè)月內(nèi)未發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒及其他急性并發(fā)癥，近期未使用腎損害藥物。病程(7±3.5)年;年齡45～65〔平均(55±10)〕歲;男女比例為1∶1。另選取與上述各組年齡、性別等條件相匹配的健康獻(xiàn)血者22例為對(duì)照組。

1.2 方法

1.2.1 分組及各組具體的治療方法 對(duì)照組男11例，女11例;將患者隨機(jī)均分為3組:舒洛地特組(男12例;女10例)予舒絡(luò)地特250 LSU，2次/d，口服;纈沙坦組(男10例;女12例)予纈沙坦80 mg，1次/d，口服;聯(lián)合治療組(男11例;女11例):予舒洛地特250 LSU，2次/d，口服+纈沙坦80 mg，1次/d，口服。

1.2.2 檢測(cè)指標(biāo) 治療前后檢測(cè)血壓、血糖、糖化血紅蛋白(HbAlc)、腎功、纖維蛋白原(Fib)等指標(biāo);所有患者治療前、治療3個(gè)月及6個(gè)月時(shí)均于采血前，連續(xù)留取尿3次測(cè)定尿白蛋白和尿β2-MG濃度，并計(jì)算UAER(取最小值)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，所有計(jì)量數(shù)據(jù)用x±s表示，組間差異用t檢驗(yàn)分析。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床指標(biāo)的比較 治療前各組血壓、血糖、HbAlc、腎功、Fib無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05);各組治療6個(gè)月后血糖、HbAlc、腎功與治療前相比變化不顯著(P＞0.05);血壓水平纈沙坦組和聯(lián)合組明顯下降(P＜0.05)，舒洛地特組與治療前比較無顯著差異(P＞0.05);Fib水平舒洛地特組和聯(lián)合治療組明顯下降(P＜0.01)，纈沙坦組與治療前比較無顯著差異(P＜0.05)。見表1。

2.2 治療過程中UAER、尿 β2-MG的比較 治療前各組UAER、β2-MG水平組間比較無顯著差異(P＞0.05);治療3個(gè)月時(shí)與治療前相比舒洛地特組和纈沙坦組UAER、β2-MG水平均有所下降(P＜0.05)，聯(lián)合治療組下降更加明顯(P＜0.01);治療6個(gè)月后與3個(gè)月相比三組UAER、β2-MG水平均明顯下降(P＜0.01);聯(lián)合治療組較單藥治療組下降更明顯(P＜0.01)。見表2。

2.3 藥物不良反應(yīng) 治療過程各組均未發(fā)生出血、頭暈、頭痛、過敏等不良反應(yīng)。

表1 一般臨床指標(biāo)治療前及治療6個(gè)月時(shí)的比較(n=22，x±s)

表2 各組治療過程中UAER(mg/24 h)和β2-MG(mg/L)的變化(n=22，x±s)

3 討論

MAU與導(dǎo)致心血管疾病的危險(xiǎn)因素共存，如高血壓、高血糖、TG升高、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低、中心性肥胖及高胰島素血癥等，而這些均是代謝綜合征的表現(xiàn)〔1〕。相對(duì)單一的危險(xiǎn)因素，代謝綜合征的患者發(fā)生心血管事件的機(jī)會(huì)極大地增加，因而早期識(shí)別并積極干預(yù)是減少事件的重要策略〔2〕。同時(shí)，UAER和β2-MG與代謝綜合征的關(guān)系值得進(jìn)一步探討。

本研究中發(fā)現(xiàn)纈沙坦及舒洛地特均可以降低代謝綜合征合并MAU患者的UAER和β2-MG水平。在MAU的發(fā)生發(fā)展中，局部的腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)可發(fā)揮重要作用〔3〕。血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)除了使循環(huán)血壓升高外，還可通過腎臟局部和AngⅡ受體(ATR)使蛋白濾過增加;促使腎內(nèi)血管收縮，使腎血流量減少，腎小球?yàn)V過率降低;促使腎小球硬化〔4〕。尿β2-MG為小分子量蛋白，可由腎小球?yàn)V過，但絕大部分被腎臟近曲小管重吸收〔5〕。纈沙坦是ARB類藥物，通過從受體水平阻斷AngⅡ的作用，選擇性地?cái)U(kuò)張出球小動(dòng)脈，降低毛細(xì)血管內(nèi)壓，降低腎小球跨膜壓及腎小球?yàn)V過膜通透性，防止系膜細(xì)胞增生，減少尿蛋白的排出，包括尿MAU和β2-MG，從而起到保護(hù)腎臟作用〔6〕。舒洛地特通過保存血管壁上的正常負(fù)電荷和抑制細(xì)胞增殖及隨后發(fā)生的血管壁基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)功能喪失，來維持血管壁通透選擇性作用，進(jìn)而防止不同高分子(如白蛋白、Fig和脂蛋白)的經(jīng)血管滲漏，這些大分子的滲漏是動(dòng)脈粥樣硬化的早期癥狀，表現(xiàn)在腎臟病變就是蛋白尿〔7〕。本研究中還發(fā)現(xiàn)纈沙坦及舒洛地特聯(lián)合治療降低UAER和β2-MG水平比單藥治療效果更明顯，并且治療6個(gè)月時(shí)效果更加突出，安全性能好，對(duì)代謝綜合征合并MAU患者來說是一組較為理想的治療藥物。

1 Broncel M，Kozirog-Kolacinska M，Andryskowski G，et al.Effect of anthocyanins from Aronia melanocarpa on blood pressure，concentration of endothelin-1 and lipids in patients with metabolic syndrome〔J〕.Pol Merkur Lekarski，2007;134(23):116-9.

2 Kelly AS，Steinberger J，Jacobs DR，et al.Predicting cardiovascular risk in young adulthood from the metabolic syndrome，its component risk factors，and a cluster score in childhood〔J〕.Int JPediatr Obes，2010:11.〔Epub ahead of print〕

3 Esnault V.Clinical studies on chronic diabetic nephropathy and recent data concerning prevention of risks of nephropathy and cardiovascular diseases〔J〕.Nephrol Ther，2006;2(3):193-6.

4 Mitsnefes MM.Cardiovascular complications of pediatric chronic kidney disease〔J〕.Pediatr Nephrol，2008;23(1):27-39.

5 Okon EB，Hranislavljevic J，Marjanovic V，et al.Diurnal fluctuations of protein contents and the pH dependence of beta2-microglobulin stability in urine〔J〕.Izv Akad Nauk Ser Biol，2008;(1):46-52.

6 Makino H，Haneda M，Babazono T，et al.Microalbuminuria reduction with telmisartan in normotensive and hypertensive Japanese patients with type 2 diabetes:a post-hoc analysis of the incipient to overt:angiotensinⅡblocker，telmisartan，investigation on type 2 diabetic nephropathy(INNOVATION)study〔J〕.Hypertens Res，2008;31(4):657-64.

7 Lambers Heerspink HJ，F(xiàn)owler MJ，Volgi J，et al.Rationale for and study design of the sulodexide trials in type 2 diabetic，hypertensive patients with urinary albumin excretion rate or overt nephropathy〔J〕.Diabet Med，2007;24(11):1290-5.