凍干重組人腦鈉肽對充血性心力衰竭患者心臟不良事件發生的影響

高 菲，金惠根，劉宗軍，王大英，蔣金法

(1同濟大學醫學院，上海200092;2上海中醫藥大學附屬普陀醫院;3同濟大學附屬同濟醫院)

充血性心力衰竭(心衰)是目前心血管疾病的主要死亡原因，其治療正面臨著從以往以增加心肌收縮力為主的治療模式到謀求改善神經內分泌異常、減少心室重構、阻斷惡性循環為主的治療新模式的轉變［1，2］。腦鈉肽(BNP)由心室分泌，其分泌受心室張力的調控，具有利尿、利鈉、擴張外周動靜脈、抑制交感神經、對抗腎素—血管緊張素—醛固酮系統(RAAS)、抗血管平滑肌及內皮細胞增殖等多種效應，且參與調節血壓、血容量及鹽平衡等［3］;其對心衰的篩選、診斷、治療檢測及預后評價也有重要作用。2008年1月～2010年11月，本研究通過隨機對照試驗探討了標準治療基礎上加用重組BNP對心衰患者療效及心臟不良事件發生率的影響。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 本文心衰患者140例，均符合Framingham標準［4］。男86例、女54例，年齡35～82歲。冠心病88例、擴張型心肌病18例、高血壓心臟病24例、心肌炎10例，其中合并心房纖顫23例、糖尿病17例、肺源性心臟病11例;NYHA心功能分級Ⅱ級46例、Ⅲ級46例、Ⅳ級48例。入選標準:①年齡大于18歲的住院患者;②明確的左室收縮功能不全，NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅳ級;③左室射血分數(LVEF)≤40%;④病史6個月以上。排除標準:①急性肺水腫或慢性心衰急性惡化期;②心源性休克、低血壓(收縮壓＜90 mmHg);③對重組BNP或其成分過敏者。患者均為心衰反復發作，經常年服用洋地黃和利尿劑等常規治療，療效不明顯。將患者隨機分為標準治療組74例及BNP組66例。兩組年齡、性別、病情有可比性。

1．2 治療方法 患者均采用標準治療(洋地黃、利尿劑、β受體阻滯劑及血管緊張素轉換酶抑制劑)。BNP組在此基礎上加用凍干重組人BNP，先采用負荷劑量(1．5 μg/kg，靜注時間1 ～3 min)靜注后，按維持劑量 0．007 5 μg/(kg·min)連續微量泵靜注24 h。用藥前后觀察各指標變化。

1．3 觀察指標 ①臨床癥狀:采用NYHA心功能分級標準;顯效+有效合計為總有效;②心臟容量參數(LVEDV、LVESV、SV)及 LVEF:采用彩色超聲心動圖檢測;③血流動力學參數:包括心率(HR)、收縮壓(SBP);④心臟不良事件:全部患者隨訪10個月，記錄因心臟原因再次入院或死亡、發生惡性心律失常(室速、室顫)例數。

1．4 統計學方法 采用SPSS12．0統計軟件，計量資料以±s表示，比較采用t檢驗;計數資料比較采用χ2檢驗。P≤0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1 兩組療效比較 兩組患者治療后癥狀、體征開始改善，咳嗽、氣促減輕，心率下降，肺部濕羅音減少，尿量增加，浮腫消退。標準治療組顯效30例、有效33例、無效6例，有效率為85．1%;BNP組分別為29、31、6例，有效率90．9%。BNP組有效率與標準治療組比較無統計學差異。標準治療組治療前、后NYHA 分級分別為 2．45 ±0．48、1．64 ±0．32，BNP 組分別為2．06 ±0．87、1．13 ±0．48。兩組治療后均低于治療前(P均＜0．05)，但組間比較無統計學差異。

2．2 兩組治療前后各檢測指標變化 見表1。

2．3 兩組心臟不良事件發生率比較 標準組因心臟原因再次入院15例，因心臟原因死亡7例，室速/室顫17例，不良事件發生率36．5%;對照組分別為10、5、11例，不良事件發生率22．7%。兩組因心臟原因再次入院及室速/室顫的發生率比較有統計學差異(P 均 ＜0．05)。

表1 兩組治療前后各指標變化(±s)

表1 兩組治療前后各指標變化(±s)

注:與同組治療前比較，*P ＜0．05，＊＊P ＜0．01;與標準治療組治療后比較，#P ＜0．05

組別 LVEDV(ml) LVESV(ml) SV(ml) LVEF(%) HR(次/min) SBP(mmHg)標準治療組治療前 231．17 ± 91．34 180．77 ±176．59 61．12 ±22．47 28．41 ±11．93 83．53 ±9．40 96．93 ±25．34治療后 238．58 ±105．82* 166．38 ±142．49* 78．37 ±21．42* 36．14 ±14．29* 72．38 ±6．24* 77．37 ±17．46*BNP組治療前 208．40 ±104．00 163．10 ±102．30 56．00 ±11．46 26．10 ±10．70 87．61 ±9．37 99．12 ±19．45治療后 227．83 ± 93．29＊＊#142．34 ±119．20＊＊ 81．29 ±17．25＊＊#39．25 ±13．75＊＊# 75．52 ±3．42＊＊ 73．49 ±14．28＊＊

3 討論

近年來，各種原因引起的充血性心衰的發病率呈逐年上升趨勢。大量研究發現，心衰的發生和發展是一個“進行性”的過程，在此過程中始終有著神經內分泌的激活，這種過度的激活對低下的心室功能起代償作用的同時也加重了心肌損害，加劇了心衰的惡化［5］。同時，血液循環和組織中的多種細胞因子水平也增加，這些因子和神經內分泌激活一起，可以損害心肌細胞的活性和功能，刺激心肌纖維化，造成心肌重構［6］。

BNP在分泌初期為pre-proBNP形式，而后酶解為BNP和NT-proBNP兩種成分，并以BNP發揮生物學作用［7］。心肌損傷或心功能不全時，其血液循環中BNP和NT-proBNP的分泌代償性增加，并參與擴張血管、維持血壓動態平衡、促進尿鈉排泄和利尿、拮抗RAAS等調節作用，在維持心臟代償狀態、延緩疾病進程方面起重要作用［7，8］。BNP通過下列機制影響心血管系統:較強的舒張血管作用，降低周圍血管阻力;拮抗RAAS;改善心肌重塑;促進腎臟排鈉利尿。血漿BNP水平升高不但可以反映出心衰的嚴重程度，而且還可以作為重要的危險分層指標［9］用于指導臨床治療。

2001年美國FDA批準了重組人類BNP類藥物(萘西立肽)用于急性失代償性心衰。本研究表明，在標準藥物療法的基礎上聯合應用BNP可顯著改善心衰患者臨床癥狀，同時對患者血流動力學指標及心功能指標亦有明顯改善，對兩組患者進行10個月的隨訪亦顯示，BNP治療具有較好的長期療效，顯著降低心臟不良事件發生率。

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