美找出新的絲氨酸水解酶抑制劑

美國(guó)科學(xué)家鑒別并合成出一類新化合物，能有力地、有選擇地阻止很多絲氨酸水解酶的活動(dòng)，因此，在基礎(chǔ)研究和藥物研發(fā)領(lǐng)域具有重要用途，相關(guān)研究發(fā)表在今天出版的《自然·化學(xué)生物學(xué)》雜志上。

以前的研究已證實(shí)，阻止絲氨酸水解酶的化學(xué)物可“化身為”藥物治療肥胖、糖尿病以及阿茨海默病，并正在測(cè)試這種藥物在治療疼痛、焦慮和抑郁方面的效果。人體細(xì)胞中有200多種絲氨酸水解酶，其中一些絲氨酸水解酶還沒(méi)有找到抑制其活動(dòng)的抑制劑，新研究擴(kuò)展了可使用的抑制劑范圍。

斯克利普斯研究所化學(xué)生理學(xué)系主任本杰明·卡拉瓦特領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)，在以前研究的基礎(chǔ)上調(diào)查了一群名為尿素塑料、能抑制絲氨酸水解酶活動(dòng)的分子。實(shí)驗(yàn)剛開(kāi)始，他們使用最新技術(shù)測(cè)量了這種分子抑制絲氨酸水解酶的強(qiáng)度和專一性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，1，2，3-三唑尿素塑料能強(qiáng)力地抑制很多絲氨酸水解酶的活動(dòng)，同時(shí)也不會(huì)影響其他酶的活動(dòng)。

卡拉瓦特團(tuán)隊(duì)接著合成出了1，2，3-三唑尿素塑料的基本結(jié)構(gòu)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與現(xiàn)有抑制劑相比，該基本結(jié)構(gòu)能抑制更多絲氨酸水解酶的活動(dòng)。科學(xué)家們通過(guò)簡(jiǎn)單的“點(diǎn)擊化學(xué)”（斯克利普斯研究所的化學(xué)家巴里·夏普萊斯于2001年引入的一個(gè)合成概念，通過(guò)小單元的拼接來(lái)快速可靠地合成出形形色色的分子）制造出了20種化合物，他們發(fā)現(xiàn)，其中3種化合物對(duì)很多絲氨酸水解酶具有強(qiáng)大的抑制效果。隨后，科學(xué)家們通過(guò)兩個(gè)化學(xué)步驟對(duì)該基本結(jié)構(gòu)進(jìn)行了修改，讓其只抑制特定的絲氨酸水解酶。其中一種抑制劑AA74-1能有效地抑制酰基縮氨酸水解酶（APEH）的活動(dòng)，而不會(huì)明顯地影響其他酶。科學(xué)家還借用抑制劑AA74-1，研究了APEH對(duì)蛋白質(zhì)的化學(xué)修飾作用，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，當(dāng)APEH被抑制時(shí)，超過(guò)20種蛋白質(zhì)的濃度會(huì)顯著下降。

卡拉瓦特實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)正在使用他們制造出的抑制劑來(lái)研究絲氨酸水解酶是否具有以前不知道或不確定的生物功能。卡拉瓦特表示，我們正使用這項(xiàng)技術(shù)系統(tǒng)化地生成很多這類抑制劑化合物，作為厘清絲氨酸水解酶在健康和疾病方面作用的基本工具，研制出更多有用的藥物。