奧拉西坦在放射性腦損傷治療中的作用

王安峰 劉明 翟福山 徐袁秋 楊永峰 劉兵 曹曉輝

放射治療是多數顱內腫瘤、頭頸部腫瘤的主要治療手段，而放射性腦病(REP)是這些患者放療后的常見并發癥，可嚴重影響患者放射治療強度、預后和生存質量。盡管腎上腺皮質激素等藥物對放射性腦病有一定效果，但大劑量長期應用可導致一些并發癥如感染、近端肌無力、骨質疏松等，甚至少數患者死于免疫抑制導致的無法控制的膿毒敗血癥［1］。奧拉西坦是一種人工合成的羥基氨基丁酸環狀衍生物，具有改善大腦能量代謝和物質代謝、直接或間接保護神經元、降低腦血管阻力、抑制血小板聚集、增加腦皮質抗缺氧等功能。有研究顯示，奧拉西坦可以治療急性顱腦損傷等［2］。但迄今很少有關于其在預防放射性腦病中作用的報道。本研究采用隨機對照的方法觀察了奧拉西坦在防治放射性腦病中的價值，為制定更為合理的防治方案提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機選擇2006年7月至2008年1月，在我科住院治療的不能手術或手術后的顱內或頭頸部惡性腫瘤患者164例。男96例，女68例;年齡18～76歲，平均年齡58.3歲;KPS評分≥60分;肝腎功能正常，肌酐清除率≥65 ml/min，胸、腹部CT掃描除外其它臟器轉移。放射線能量為6 mV，顱內腫瘤采用全腦(30 Gy)加局部，總劑量60 Gy;頭頸部腫瘤采用面頸聯合加淋巴引流區，總劑量70 Gy。均采用多野照射技術。隨機分為單用腎上腺皮質激素組(77例)和奧拉西坦聯合腎上腺皮質激素組(87例)。

1.2 方法 腎上腺皮質激素用法:地塞米松10～20 mg/d，靜脈滴注持續10～15 d，再小劑量維持1～1.5個月;奧拉西坦用量為4.0 g，用前加入到5%葡萄糖或0.9%氯化鈉溶液100～250 ml中，連續2周為1個療程，共2個療程。

1.3 腦損傷評估方法 按照美國放射治療腫瘤協作組(RTOG)有關放射治療神經毒副作用評分標準記錄與評價，腦損傷分為 0～Ⅳ級［3］。

1.4 統計學分析應用SPSS 15.0統計軟件，計量資料以表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組生存率比較 單用腎上腺皮質激素組和奧拉西坦聯合腎上腺皮質激素組1年和3年生存率分別為84.4%和87.0%，而2組3年生存率分別為62.2%和66.2%，差異均無統計學意義(P ＞0.05)。

2.2 2組放射性腦病嚴重程度比較 單用腎上腺皮質激素組放射性腦病發生率為53.2%(41/77)，而奧拉西坦聯合腎上腺皮質激素組發生率為29.8%(26/87)，2組比較差異有統計學意義(P＜0.05)。聯合治療組放射性腦病程度的嚴重程度低于單用腎上腺皮質激素組。單用腎上腺皮質激素組Ⅰ～Ⅱ級患者的比例為40.2%(31/77)，Ⅲ ～Ⅳ級患者為13.0%(10/77)，而在奧拉西坦聯合腎上腺皮質激素組中，只有24.5%(24/87)的患者為Ⅰ～Ⅱ級，2.3%(2/87)的患者為Ⅲ～Ⅳ級(P＜0.05)。見表1。

表1 2組放射性腦病嚴重程度比較 例

2.3 2組放射性腦病病程比較 單用腎上腺皮質激素組放射性腦病平均(5.2±0.6)個月;奧拉西坦聯合腎上腺皮質激素組平均(9.1±0.7)個月，2組比較差異有統計學意義(P＜0.05)。

3 討論

放射治療是頭頸部腫瘤治療的一種重要治療方法，隨著放射治療技術的改進，患者生存期的延長，生存質量日益受到重視。放射性腦損傷是放射治療后的一種嚴重并發癥。急性放射反應一般較輕微，臨床表現為頭痛、惡心、嘔吐和體溫升高，甚至有精神意識改變、局部神經學癥狀的惡化或癲癇，晚期的放射性腦損傷則一般不可逆，常在治療后1年出現倦怠或個性改變、精神功能障礙、記憶力障礙、學習困難等，嚴重者甚至表現為明顯的癡呆［4］。

放射性腦損傷的確切發病機制還不十分清楚，但鑒于血管性損傷和脫髓鞘改變是放射性腦損傷主要的病理改變，多數學者認為放射線對腦組織的直接損傷及對血管的損傷是導致放射性腦損傷的主要原因［5］。傳統的治療方法為大劑量皮質激素，能迅速抑制變態反應，減輕腦水腫。但大約有14%的患者死于免疫抑制導致的無法控制的膿毒敗血癥，從而限制了其臨床使用［6］。

我們在本研究中發現，奧拉西坦聯合皮質激素比單獨應用皮質激素可以降低放射性腦損傷的發生率。盡管沒有提高患者的生存率，但由于能減輕病變程度，延緩發病時間，所以可以明顯改善患者的生活質量。奧拉西坦是一種新的環GABA衍生物，能夠激活腺苷酸激酶，升高大腦皮質和海馬部位乙酰膽堿的轉運，增加對膽堿攝取的親和力，同時促進腦代謝，提高大腦對氧、葡萄糖的利用，有效改善記憶障礙，具有激活、保護和修復神經細胞的作用，對缺氧的大腦有保護作用，從而提高記憶，改善思維，增強學習能力［7］。可見，奧拉西坦可能是通過修復損傷的腦組織及血管而達到防治放射性腦損傷的效果的，而且奧拉西坦無明顯不良反應，是安全可行的。

研究表明，奧拉西坦治療癡呆的作用有賴于皮質激素的調節，沒有皮質激素的存在，其作用也隨之消失［8］。所以，我們推測兩藥聯合使用可能更為合理。當然，兩藥如果聯合使用，如何確定它們的用量和配伍還需要進一步探討。另外，由于放射性腦損傷的發病機制較為復雜，需要采取綜合措施進行防治。除了使用奧拉西坦、皮質激素外，還應避免重復放療，嚴格控制照射劑量，設計放射治療計劃時，盡可能減少腦脊髓組織的照射體積，避免高劑量熱點形成。

1 Tao Y，Daly-Schveitzer N，Lusinchi A，et al.Advances in radiotherapy of head and neck cancers.Curr Opin Oncol，2010，22:194-199.

2 羅成義，柯以銓，徐如祥，等.注射用奧拉西坦治療顱腦損傷的隨機、雙盲、對照、多中心臨床研究.中華神經醫學雜志，2011，10:192-196.

3 殷蔚伯，余子豪，徐國鎮，等主編.腫瘤放射治療學.第1版.北京:中國協和醫科大學出版社，2008.33.

4 朱妍，回樹新，郝繼山，等.放射性腦損傷的診斷.中華神經醫學雜志，2005，4:391-393.

5 Liu Y，Xiao S，Liu J，et al.An experimental study of acute radiation-induced cognitive dysfunction in a young rat model.AJNR Am J Neuroradiol，2010，31:383-387.

6 Lee AWM，Cheng LOC，Ng SH，et al.Magnetic resonce imaging in the clinical diagnosis of late temporal lobe necrosis following radiothera-phy for nasopharyngeal carcinoma.Clin Radiol，1990，42:24-31.

7 王愛群.奧拉西坦治療血管性癡呆療效觀察.中國現代藥物應用，2010，4:123.

8 劉治軍，胡欣.促智藥奧拉西坦的臨床和基礎研究.中華神經外科疾病研究雜志，2005，4:286-288.