尿NAG早期檢測糖尿病患者對比劑腎病發生的臨床觀察

那靜濤 陳延軍

（1 齊齊哈爾醫學院附屬第三醫院心內二科，黑龍江 齊齊哈爾 161000；2 哈爾濱醫科大學第四附屬醫院心內四科，黑龍江 哈爾濱 150001）

近年來隨著放射學和心臟病學的發展，接受冠狀動脈造影檢查和介入治療的患者不斷增加，術后由對比劑所致的急性腎損傷作為一個潛在的嚴重并發癥也日益受重視。對比劑腎病（Contrast-induced nephropathy，CIN）是指注射對比劑后出現的其他原因無法解釋的急性腎功能損傷。因此SCr水平的升高明顯滯后于實際腎功能的變化，這將導致急性腎損傷和CIN的診斷時間明顯延后[1]。因此尋找更可靠及靈敏的指標來早期預測cIN越來越受到人們的關注。

1 資料與方法

1.1 對象

選擇2004年12月至2009年12月住院并接受冠狀動脈介入診療術的老年患者327例，根據血糖水平分為3組，血糖正常組（空腹血糖≤6.1mmol/L，任意時間隨機血糖≤11.1mmol/L）104例，其中男性48例、女性56例，平均年齡（72.6±5.9）歲；糖尿病早期組（空腹血糖6.1～7.0 mmol/L或OGTT試驗中2hPG水平7.8～11.0mmol/L）115例，其中男性64例、女性51例，平均年齡（71.9±6.1）歲；糖尿病組（空腹血糖≥7.0mmol/L或OGTT試驗中2hPG水平≥11.1mmol/L）108例，男性52例、女性56例，平均年齡（73.1±4.7）歲。排除標準：腫瘤、嚴重的肝功能不全、造影前1個月內腎功能不穩定，波動范圍超過基線的20%、低血壓、妊娠、1周內應用碘對比劑、1周內應用腎毒性藥物（ACEI、利尿劑等）、2d內應用二甲雙胍或非甾體類抗炎藥物。全部患者除合并糖尿病外，其他發生CIN的危險因素見表1，各組間其他危險因素無統計學差異（P＜0.05），具有可比性。

1.2 排除標準

腫瘤、嚴重的肝腎功能不全、肝素或低分子肝素過敏、對比劑過敏、凝血功能障礙或活動性消化道出血、未控制的嚴重高血壓等、造影前1個月內腎功能不穩定，波動范圍超過基線的20%、低血壓、妊娠、1周內應用碘對比劑、1周內應用腎毒性藥物（ACEI、利尿劑等）、2天內應用二甲雙胍或非甾體類抗炎藥物。

1.3 實驗方法

327例患者均使用低滲非離子型對比劑碘普羅胺（優維顯，廣東先靈公司生產）進行冠狀動脈介入診療術。使用對比劑劑量40～350mL，平均（209±56.5）mL。糖尿病患者根據血糖水平使用胰島素和（或）降糖藥物（停用二甲雙胍）積極控制血糖，糖尿病早期患者進行飲食控制。全部患者術前6～12h及術后6～12h內給予靜脈水化治療[1.0～1.5mL/（kg·h）]。全部患者在冠狀動脈介入診療術前3天（任意1天）、術后第1天、第3天、第6天采集靜脈血及留取晨尿，測定血肌酐（Scr）、尿NAG，并采用Cock-roff-Gault公式計算內生肌酐清除率（Crcl，mL/min）

表1 三組患者CIN危險因素分布（例）

1.4 診斷依據

1.4.1 對比劑腎病

使用對比劑后24～48h血Scr水平升高44.2μmol/L或較基礎值上升25%，PCI后腎功能損害定義為血清肌酐值較基礎肌酐值升高≥1.0mg/dL。并排除心力衰竭、嚴重心律失常、心肌梗死等其他影響因素[2]。

1.4.2 內生肌酐清除率（Crcl）

根據Cock-roff-Gault公式計算內生肌酐清除率（Crcl）[3]：Crcl（mL/min）=[（140-歲數）×體質量（kg）]÷[72×血肌酐（mg/dl）]，女性乘以0.85。腎功能不全定義為Crcl＜60mL/min。

1.4.3 大劑量對比劑

對比劑使用劑量超過對比劑的限制量稱為大劑量使用對比劑。對比劑限制量（Vmax）的計算公式：Vmax（mL）=W×5/血清肌酐水平（mg/dL），W為體質量（kg），W×5不超過300。

1.4.4 糖尿病

糖尿病診斷是基于空腹（FPG）、任意時間或OGTT中2h血糖值（2h PG）。空腹指8～10h內無任何熱量攝入。任意時間指一日內任何時間，無論上一次進餐時間及食物攝入量。OGTT采用75g無水葡萄糖負荷。糖尿病癥狀指多尿、煩渴多飲和難于解釋的體質量減輕。FPG 3.9～6.0mmol/L（70～108mg/d1）為正常；≥7.0mmol/L（126 mg/dL）應考慮糖尿病。OGTT 2hPG＜7.7mmol/L（139mg/dL）為正常糖耐量；≥11.1mmol/L（200rag/dL）應考慮糖尿病。

糖尿病的診斷標準為：糖尿病癥狀加任意時間血漿葡萄糖≥11.1mmol/L（200mg/dL），或FPG≥7.0mmol/L（126mg/dL），或OGTT2h PG≥11.1mmol/L（200mg/dL）。需重復一次確認，診斷才能成立。

1.4.5 糖尿病前期

診斷是基于空腹（FPG）、任意時間或OGTT中2h血糖值（2h PG）。空腹指8～10h內無任何熱量攝入。任意時間指一日內任何時間，無論上一次進餐時間及食物攝入量。OGTT采用75g無水葡萄糖負荷。FPG 6.1～6.9mmol/L（110～125mg/dL）為糖尿病前期；OGTT 2hPG 7.8～11.0mmol/L（140～199mg/dL）為糖尿病前期。

1.5 統計學方法

采用SPSS13.0統計學軟件完成。計量資料以均數±標準差（mean±sd）表示，計量資料采用t檢驗或方差分析，計數資料進行χ2檢驗分析，P＜0.05為有統計學意義。

2 結 果

2.1 CIN在糖尿病患者中的發病情況

327例患者中有37例發生CIN，發病率為11.3%。這37例患者冠狀動脈介入術后Scr較術前升高25%以上，其中6例患者術后Scr較術前升高44.2μmol/L以上，占總病例數的1.8%，其中有2例患者需要透析治療。血糖正常組冠狀動脈介入診療術后發生CIN 3例，發病率為2.9%；糖尿病前期組發生CIN 11例，發病率為9.6%；術后6天Scr、尿NAG均基本恢復正常，沒有病歷需要透析治療；糖尿病組冠狀動脈介入診療術后發生CIN 23例，發病率為21.2%，且這23例患者Scr、尿NAG在術后第6天均未恢復至基線水平，需要較長時間檢測腎臟功能，其中6例Scr較術前升高44.2μmol/L以上，且有2例患者需要透析治療。

2.2 Scr、尿NAG相關關系的比較

冠狀動脈介入診療術之前尿NAG 與Scr呈顯著線性關系，r=0.81，P＜0.01。1/尿NAG與Crcl成顯著線性相關，R=0.31，P＜0.01。其回歸方程為Y=0.156+0.01158X。

2.3 尿NAG與Scr反應腎功能敏感性的比較

在327例患者中，冠狀動脈介入治療術前Crcl均＞60mL/min，冠狀動脈介入診療術后共98例Crcl＜60mL/min。其中96.9%（95例）患者的尿NAG的濃度超過正常上限，68.4%（67例）的患者尿NAG的濃度較基礎值上升25%；而只有37.8%（37例）的患者Scr較基礎值上升25%，二者差異具有統計學意義（P＜0.05）。

2.4 尿NAG與Scr早期預測CIN的比較

診斷效率比較，以Scr較基線水平升高25%為CIN診斷標準37例，其中48.6%（18例）尿NAG的濃度于術后第一天即較基礎值上升25%，83.7%（31例）尿NAG的濃度于術后第三天較基礎值上升25%；而其中13.5%（5例）Scr于術后第一天較基礎值上升25%，51.3%（19例）Scr于術后第三天較基礎值上升25%。分別以尿NAG的濃度和血Scr的濃度較基礎值上升25%為CIN的標準，于術后第一天和第三天CIN的發生率差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 尿NAG與Scr早期預測CIN的比較

3 討 論

除了各種形式的過敏反應外，介入診療時對比劑的主要副作用即對比劑腎病。對比劑腎病（Contrast Induced Nephropathy，CIN）是指排除其他腎臟損害因素后使用對比劑后2～3d發生血清肌酐濃度與基線相比升高25%，或絕對值升高42.2μmol/L（0.5ng/dl）以上的急性腎功能損害，并持續2～5d，有部分患者需兩周恢復正常[4]。據了解，對比劑腎病在冠狀動脈造影后發生率為10%-20%，只有部分患者需要暫時或長期血液透析治療，但這些患者的病死率高達12%～37%[5]。

尋找更可靠及靈敏的指標來早期預測CIN越來越受到人們的關注。本研究還選用尿NAG作為指標觀察對比劑腎病的發生情況。NGA又稱載脂蛋白-2，為一個25kDa的蛋白，最初從活化的人中性粒細胞表面分離出來，正常情況下NGAL在腎臟、前列腺等器官均有低水平表達[6]。NGA分子量小約為140KD通常不透過腎小球屏障，NAG在腎近曲小管上皮細胞中含量最高且不易被降解，故尿中NAG主要來自腎實質。

本研究中327例患者，冠狀動脈介入診療術前Crcl均＞60mL/min，冠狀動脈介入診療術后共98例Crcl＜60mL/min。其中96.9%（95例）患者的尿NAG的濃度超過正常上限，68.4%（67例）的患者尿NAG的濃度較基礎值上升25%；而只有37.8%（37例）的患者Scr較基礎值上升25%，二者差異具有統計學意義（P＜0.05）。故尿NAG的濃度比肌酐能更敏感準確的反應腎臟功能。CIN是一種可以預防的醫源性并發癥，并且一旦發生，目前尚無確切有效的治療辦法。因此，尿NAG作為反應腎功能變化的敏感指標對早期檢測CIN有一定幫助。

[1] Lameire N,VanBiesen W,Vanholder R:Acute renal failure[J].Lancet,2005,365(9472):417-430.

[2] De broe ME,Porter GA,Bennett WM,et al.Clinical nephrotoxins-Renal injury from drugs and chenicals[M].Kluwer Academic Publishers,2003.

[3] 顏紅兵,鄒古明.造影劑腎病:目前的認識與實踐[M]//胡大一,馬長生.心臟病學實踐.北京:人民衛生出版社,2004: 10.

[4] Best PJ,Lennon R,Ting HH,et al.The impact of renal insuffciency on linical outcomes in patients undergoingpercutaneous interventions[J].J Am Coll Cardiol,2002,39(7):1113-1119.

[5] Berg KJ.Nephrotoxicity related to contrast media[J].Scand J Urol Nepheol,2000,34(5):317-322.