鼻咽癌PF方案時辰化療的臨床研究

劉德傳 劉慶春 鐘志凱

（廈門大學附屬東南醫院（漳州175醫院）腫瘤科，福建 漳州 363000）

鼻咽癌是臨床常見惡性腫瘤，發病率以中國的南方較高，如廣東、廣西、湖南等省；其發生部位隱蔽，又與眼、耳、鼻、咽喉、顱底骨和腦神經等重要器官相鄰，具有易于在黏膜下向鄰近器官直接浸潤或淋巴結轉移的生物學行為，所以癥狀多變或不明顯，常在多科就診而延遲確診，甚至多次誤診，統計表明，鼻咽癌確診時75%的患者已屬Ⅲ期或Ⅳ期。本課題組對鼻咽癌患者采用放化療同步治療，利用時辰原理給藥，開展時辰化療，提高其耐受性（即降低藥物的毒性），提高腫瘤組織的敏感性和藥物抗瘤活性，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

取2007年至2010年我院收治病例86例，病例的年齡在30～65歲，其中男性46例、女性40例；分期情況為Ⅱ期14例、Ⅲ～Ⅳ期72例。全部為初治病例，治療前血常規、心、肺、肝腎功能及心電圖檢查基本正常。

1.2 實驗分組

隨機分為時辰化療組、常規化療組2組各43例。兩組之間臨床資料在年齡、性別、分期之差異上無明顯差異。所有病例之病理診斷均為鼻咽鱗癌。

1.3 治療方法

所有病例均行鼻咽癌放療，輔以PF方案靜脈化療。化療給藥方案治療前予右鎖骨下深靜脈置管，化療藥經化療泵輸入（4mL/h），順鉑70mg/（m2·d） d1，5-FU 2.4g/（m2·d） d1～2，亞葉酸鈣200mg/（m2·d） d1～2。

1.3.1 放射治療

采用6MV直線加速器放療，根據臨床檢查及CT或MRI檢查結果設野，原發灶根治性放療劑量約為DT 70Gy，頸部預防量約為DT 50Gy左右。放療中每周觀察腫瘤退縮情況，及時修改放療計劃，采用縮野、多野、多方位投照技術。在保證腫瘤獲得高劑量照射的同時，盡量保護重要正常組織器官勿受過量照射，如腦干、脊髓≤40Gy，顳葉、球后≤50Gy等。

1.3.2 時辰化療組

給藥時間為順鉑10：00～22：00；5-FU 22：00～次日10：00；亞葉酸鈣 每天10：00開始給藥，按一般輸液速度，連用2d，21d為1個周期，至少化療2個周期。

1.3.3 常規化療組

給藥時間為順鉑、亞葉酸鈣于每天10：00開始給藥，按一般輸液速度；5-FU于每天10：00開始給藥，經化療泵48h持續輸注，21d為1個周期，至少化療2個周期。

1.4 療效、治療副反應判定

按照WHO療效判斷標準，分為完全緩解（CR）：腫塊完全消失，時間持續≥1個月；部分緩解（PR）：腫塊縮小≥50%，時間持續≥1個月；穩定（SD）：腫塊縮小＜50%，或增大≤25%；進展（PD）：一個或多個病變增大≥25%，或出現新病變。總有效率（RR）=（CR+PR）/病例數×100%。

WHO化療毒性反應分級標準，分為Ⅰ～Ⅳ度。

1.5 統計學處理

SPSS10.0統計軟件，計數資料采用χ2驗，計量資料采用t檢驗。P＜0.05表示有顯著性差異，P＞0.05表示無顯著性差異。

2 結 果

2.1 近期療效

入組病例均按要求完成放化療，根據臨床彩超、CT或MRI檢查，對比治療前后頸淋巴結消退情況、肺或肝轉移癌縮小情況，評價療效。對于Ⅱ期患者，時辰化療組、常規化療組有效率（RR）均為100%；對于Ⅲ、Ⅳ期患者，時辰化療組、常規化療組有效率（RR）分別為80%、62.2%，P＜0.05，時辰化療組明顯高于常規化療組。見表1。

表1 頸淋巴結、肺或肝轉移癌情況比較

表2 兩組化療主要毒副反應比較

2.2 毒副反應

骨髓抑制發生率，時辰化療組30%，常規化療組58%，P＜0.05，時辰化療組明顯低于常規化療組。惡心嘔吐發生率，時辰化療組23%，常規化療組44%，P＜0.05，時辰化療組明顯低于常規化療組。腹瀉發生率，時辰化療組4%，常規化療組23%，P＜0.05，時辰化療組明顯低于常規化療組。肝功能異常發生率，時辰化療組2%，常規化療組5%，P＞0.05，無統計學意義。腎功能異常發生率，時辰化療組2%，常規化療組5%，P＞0.05，無統計學意義。口腔炎發生率，時辰化療組44.2%，常規化療組65.1%，P＜0.05，時辰化療組明顯低于常規化療組。毒副反應發生情況見表2。

3 討 論

中晚期鼻咽癌以放療為主，輔以同步靜脈化療是目前治療的共識，對于提高腫瘤的局部控制率和遠期生存率都有很大的幫助，放療、化療協同作用，互相促進。然而在提高療效的同時，其骨髓抑制、胃腸道不適、口腔炎的發生率和程度也有所提高，并且部分患者因過于痛苦而無法耐受，生活質量下降，退出治療者療效則會下降。

通過實驗研究，已經對正常細胞的周期性節律有了一定了解。人體進入S期的骨髓、小腸、皮膚及口腔黏膜細胞的比例隨24h周期有超過50%的變化，通常低谷發生于午夜到凌晨，而高峰則在日間（9-10時）。二氫嘧啶脫氫酶（DPD，一種5-FU代謝的限速酶）在人和鼠類中呈現晝夜節律，從午夜到早10點其活性較其他時間提高40%以上[1]。由于DPD活性節律的關系，5-FU的最高血藥濃度出現在每日凌晨4:00左右，而此時機體的耐受性相對較高。順鉑（cisplatin，DDP）和奧沙利鉑（oxaliplatin，L-OHP）的最高血藥濃度在16:00療效最高（這與GSH的分泌變化有關）。

國內曾將局部晚期復發轉移的鼻咽癌分為時辰組和常規組，采用同期放化療措施，結果發現：時辰組完全緩解率、總有效率均高于常規組；毒副反應如口腔炎、惡心、嘔吐、脫發、骨髓毒性反應，常規組相對于時辰組更多見[2]。中山醫科大學腫瘤防治中心鼻咽癌科用一種便攜式藥物輸注泵開展了時辰化療，提高化療藥物的劑量而使其效力（劑量依賴）增倍甚至增加數倍[3]。

本課題組通過對鼻咽癌時辰化療與常規化療的對照研究，表明時辰化療對最常見毒副反應為骨髓抑制、惡心嘔吐、腹瀉、口腔黏膜炎均有不同程度的減輕，而有效率則有一定程度的提高，可以認為，時辰藥理學為臨床使用高效低毒的給藥方案提供了平臺。應用時辰化療，至少可以在兩方面受益。一是同等劑量可以減少副反應，提高生活質量；二是可以增加患者耐受力，提高治療效果。

[1] 陳昕,梁超,雷開鍵,等.時辰化療作用機制的生物學研究進展[J].現代預防醫學,2008,35(2):201-207.

[2] 楊興龍,任軍.時辰化療聯合常規放療對晚期復發轉移NPC的療效觀察[J].第四軍醫大學學報,2001,22(20):1882-1885.

[3] 郭靈,林煥新,冼勵堅.惡性腫瘤時辰化療的基礎理論及實踐[J].中國腫瘤臨床,2004,3(1):56-59.