馬來酸氨氯地平的合成研究

張道旭 李治乾

（黑龍江省哈爾濱市哈藥集團制藥六廠，黑龍江 哈爾濱 150000）

氨氯地平（amlodipine）商品名為絡活喜（Norvase），化學名為3-乙基-5-甲基-2-（2-氨基乙氧基甲基）-4-（-2-氯苯基）-6-甲基-1，4-二氫-3，5-吡啶二羧酸酯，是美國輝瑞公司20世紀90年代開發的二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，主要用于高血壓和心絞痛的治療，并已成為治療高血壓病的首選藥物，銷售額居世界心血管類藥物首位，其專利已于2007年到期。因此，開發技術路線合理、成本低廉的合成工藝具有重要的現實意義及廣闊的國內外市場潛力。

圖1

1 合成路線設計

迄今為止，根據文獻報道[1-7]氨氯地平有多種合成工藝，但其工藝都存在一些不足之處，仍需進一步對其進行研究和改進。結合文獻報道和生產實際，本文以常見的N-羥乙基鄰苯二甲酰亞胺和4-氯乙酰乙酸乙酯為起始原料，選擇以下路線（圖1）來合成馬來酸氨氯地平[1]。在氨氯地平的合成過程中，關鍵步驟是二氫吡啶環的成環反應，文獻[8]報道收率較低，本文在此基礎上做了一些改進，使這一步的收率達到了70%，總收率也提高到了47.5%，具有很大的工業化價值。

2 實驗部分

熔點由SWG X-4型顯微熔點儀（溫度計未校正）測定；紅外光譜由Nicolet Impact-410型紅外光譜儀測定；核磁共振波譜由Bruker-AV-500 型核磁共振儀測定，TMS為內標；質譜由HP-5989A型質譜儀測定。

2.1 4-[（2-鄰苯二甲酰亞胺）乙氧基]乙酰乙酸乙酯[2]的制備

氮氣保護下將13.4g（0.2mol）氫化鈉加入500mL三頸瓶中，攪拌下加入50mL四氫呋喃，降溫至0℃。將150mL含有19.1g（0.1mol） N-羥乙基鄰苯二甲酰亞胺的四氫呋喃溶液緩慢滴加到反應液中，控制溫度在0℃左右。加畢，于室溫下反應2h后再降溫至0℃，攪拌下滴加50mL含有16.5g（0.1mol） 4-氯乙酰乙酸乙酯的四氫呋喃溶液，控制溫度在0℃左右。加畢，于室溫下反應，TLC跟蹤反應至終點。減壓回收四氫呋喃，得到油狀物。再用冷卻的1N鹽酸調節pH值6.0～7.0，用乙酸乙酯萃取（30mL×3），合并有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得棕色油狀物29.4g（化合物2），HPLC法測定含量＞95%，收率87.7%。

2.2 2-鄰氯苯亞甲基-4-[（2-鄰苯二甲酰亞胺）乙氧基]乙酰乙酸乙酯[3]的制備

將29.4g（0.088mol）化合物2，12.4（0.088mol）鄰氯苯甲醛和100mL異丙醇加入250mL圓底瓶中。于室溫攪拌下加入1mL哌啶升溫至40℃反應4h，再加入2mL冰乙酸反應1h。反應畢，減壓回收異丙醇，得到油狀物再加入100mL乙酸乙酯，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得紅褐色油狀物34.6g（化合物3），HPLC法測定含量＞95%，收率84.6%。

2.3 4-（2-氯苯基）-3-乙氧羧酸-5-甲氧羧酸-6-甲基-2-[（2-鄰苯二甲酰亞胺）乙氧基]-1，4-二氫吡啶[4]的制備

將34.6g（0.075mol）化合物3，8.7g（0.075mol） 3-氨基丁烯酸甲酯和100mL冰乙酸加入250mL圓底瓶中，再加入催化劑十六烷基三甲基溴化銨少量，室溫下攪拌反應24h，有固體析出。過濾，干燥，得白色固體28.9g（化合物4），mp：145～147℃（文獻[2]mp146.0～147.0℃），HPLC法測定含量＞98%，收率70.2%。

2.4 2-（2-氨基乙氧基甲基）-4-（2-氯苯基）-1，4-二氫-6-甲基-3-乙基酯-5-甲基酯-3，5-吡啶二羧酸[5]的制備

將28.9g（0.053mol）化合物4和150mL甲胺水溶液加入到250mL圓底瓶中，于室溫下攪拌反應24h，有白色固體生成，過濾，水洗濾餅調pH值7.0～7.5，干燥的白色固體21.0g（化合物5），mp177～179℃（文獻[9]mp 178.0～179.0℃），HPLC法測定含量＞99%，收率95.9%。

2.5 馬來酸氨氯地平[1]的制備

將20g（0.049mol）化合物5和150mL乙酸乙酯加入到250mL三頸瓶中，攪拌下加入6.8g（0.059mol）馬來酸。加畢，于室溫下攪拌反應3h，靜置、析晶、過濾，濾餅用少量乙醇洗滌，干燥，得白色固體24.6g（化合物1），mp172～174 ℃（文獻[9]mp171.0～175.0℃），HPLC法測定含量＞99%，收率94.5%。IR （KBr）σ：3392、2946、1688、1658、1610、1480、1288、1210、1100、760/cm。結合1H-NMR確定其分子式為C24H29ClN2O9。

MS m/ z :525.9[M + H]+ 、547.9[M + Na]+ 。

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