阿卡波糖對糖耐量降低合并心血管疾病患者干預治療的臨床研究

王錫惠 李芳

新藥物和新技術的不斷涌現，并未改變心腦血管死亡率上升的趨勢。“糖尿病就是心血管疾病”的臨床新理念早已在國內外叫響。高血壓基礎上新發DM患者的卒中發生率高。

2007 ESC/EASD糖尿病、糖耐量降低和心血管疾病指南指出高血糖是心血管疾病的重要危險因素[1]。2型DM的診斷不及時，確診時已有50%的患者出現心血管疾病臨床表現[2]。2007年，歐洲心臟病學學會和歐洲糖尿病研究協會在共同制定的糖尿病、糖耐量降低與心血管疾病的聯合指南中指出：糖尿病和心血管疾病就像是一枚硬幣的正反面，常伴隨出現[3]。高血糖和無癥狀2型糖尿病早期最好行OGTT試驗，檢測空腹和2小時餐后血糖。

本研究通過觀察試驗對象服用阿卡波糖后心血管事件（急性心肌梗死、新發生的心絞痛、充血性心力衰竭等）發生率，并和對照組進行比較，以評價阿卡波糖治療對明確的心血管疾病合并糖耐量降低的患者未來心血管事件風險的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2008年1 月～5月在我院心內科及內分泌科門診及住院的IGT患者。IGT診斷按1999年WHO有關IGT的診斷標準。患者的納入標準：①既往2型糖尿病病史；②3個月內發生過心血管事件（心肌梗死、心絞痛或卒中）；③心力衰竭Ⅲ或Ⅳ級；④正在進行或計劃進行心血管手術；⑤有肝臟疾病；⑥對α-葡萄糖苷酶抑制劑不能耐受。

1.2 研究方法

采用隨機雙盲安慰劑對照試驗。隨機序列由統計師用SPSS13.0軟件自動生成，120個隨機號被等分為兩組，隨機分配表經加密后保存于計算機。本院藥劑科制備與阿卡波糖（拜唐蘋，拜耳醫藥保健有限公司）外觀一致的安慰劑。將符合入選標準的120位患者根據試驗設計方案隨機分成試驗組與對照組。治療組給予阿卡波糖，給藥方式遵循“小劑量開始、逐漸增量”的方法，即最初將給予患者小劑量阿卡波糖（25mg，tid），而后逐漸增量至最大劑量（100mg，tid）以使其療效達到最優化。對照組給予等量的安慰劑。由藥房控制給藥方案，試驗實施者及患者均不知分組及給藥情況。

所有患者在接受治療期間均被指導采取降低體重或維持體重的合理膳食方案，并且鼓勵進行定期鍛煉，每次隨診時均予以重復指導。試驗方案經倫理委員會審查批準，所有患者簽署知情同意書。試驗設計者及藥師不參與試驗實施及結果測量。對全部入選病例隨訪1.5年，主要結局指標如下：隨機化后首次發生心血管死亡、心臟停搏復蘇、非致死性心梗、致死性或非致死性卒中的時間；次要結局指標如下：隨機化至新發2型糖尿病確診的時間、以及至個體心血管事件或死亡的時間。心肌梗死的定義為：臨床有心肌缺血癥狀、血心肌酶升高和心電圖改變，確立臨床診斷至少應具備三項標準中的兩項。

1.3 統計學處理

采用SPSS13.0軟件進行統計分析。計量資料用卡方檢驗，以P＜0.05為有統計學差異。

2 結果

受試者的臨床基線特征：試驗組（服用阿卡波糖）與對照組（服用安慰劑）相比，兩組患者的性別、年齡、體重指數、血壓、基礎心率、空腹血糖、服75g葡萄糖兩小時血糖均無顯著性差異（P＞0.05）。試驗組吸煙人數多于對照組、外周血管病患者少于對照組。兩組患者的冠心病病史和治療無差異。見表1。

表1 兩組患者的臨床基線特征

表2 兩組患者隨訪期間新發心血管事件數

試驗結果顯示，阿卡波糖可能顯降低IGT患者心血管事件的發生率，其中急性心肌梗死的發生率減少11.67%，新發生的心絞痛減少11.67%，充血性心力衰竭的發生率減少13.33%，總的心血管事件減少36.67%。見表2。

3 討論

糖耐量受損人群是一組具有多種代謝異常因素的特殊高危人群，糖耐量低減(IGT)作為2型糖尿病發病的重要中間狀態已經得到廣泛公認。

近年來的研究表明，糖耐量受損(IGT)者不僅存在胰島素分泌和作用的缺陷，具有發生2型糖尿病的傾向，而且具有高度發生心血管疾病的危險性[4]。Broenlee研究表明，糖尿病與心血管病變具有同樣的病理基礎，即過度氧化應激所導致的炎性反應。早期的血糖升高加重了細胞內的代謝負荷，在線粒體的電子傳遞鏈產生過量反應性氧化產物(ROS)，激活核轉錄因子κB，啟動炎癥過程。這一過程：①刺激血管內的組織因子的產生；②激活血管內補體系統；③在早期動脈硬化斑塊中的聚集；④與脂蛋白結合，增加低密度脂蛋白(LDL)和極低密度脂蛋白(VLDL)被巨噬細胞吞噬等，可引起內皮的炎癥過程，從而激活動脈粥樣硬化進程，使糖尿病患者的大血管病變危險性和心血管事件危險性明顯增加。

α-糖苷酶抑制劑阿卡波糖的特點為延緩腸道碳水化合物的吸收，可以阻斷餐后血糖升高導致的胰島素分泌功能障礙和胰島素抵抗，進而阻斷這個惡性循環[5]。另外阿卡波糖還可顯著降低D-二聚體和凝血素片段水平，而這都是凝血功能的重要標記物[6]。因此阿卡波糖不僅可以控制餐后血糖、控制體重、降低血脂等心血管疾病危險因子，而且可以改善患者的血液高凝傾向[7-9]。

本研究表明阿卡波糖可以有效地降低心血管疾病危險。結果顯示，試驗組有4例發生急性心肌梗死，對照組11例，即阿卡波糖使IGT患者的急性心肌梗死危險降低11.67%；而其他心血管事件的發病率，試驗組均比對照組低。綜合試驗期間發生所有心血管事件的病例，試驗組為12例，對照組為34例。阿卡波糖使糖耐量降低患者發生心血管事件的危險下降36.67%，說明，阿卡波糖可顯著降低IGT患者心血管事件的發生率。

綜上所述，糖耐量降低患者服用阿卡波糖能夠降低進展為2型糖尿病的危險，并能降低發生包括心肌梗死在內的心血管事件的危險。

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