阿托伐他汀對急性腦梗死患者血清MMP-9和hs-CRP水平的影響

吳海香 楊清成 張向東 (安陽市人民醫院神經內科，河南 安陽 455000)

近年研究認為，他汀類藥物除有降血脂作用外，還可通過改善血管內皮功能、抗血栓、抗氧化以及抗炎癥等發揮神經及血管保護作用，提示其可能具有腦細胞保護作用〔1，2〕。在急性腦梗死后腦缺血性損傷過程中，早期炎癥反應中有許多的炎性細胞因子表達增加，并參與腦缺血損傷。除感染性炎癥反應之外，作為炎癥標志物的血清高敏C反應蛋白(hs-CRP)，被認為與腦梗死的進展和預后有關系，其濃度隨心腦血管事件風險增加而升高〔3，4〕。基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)因降解細胞外基質中的Ⅳ型膠原和破壞腦血管基底膜的作用，在破壞血腦屏障、形成腦水腫以及腦損傷過程中發揮了重要作用〔5～7〕。本研究動態檢測應用阿托伐他汀對急性腦梗死患者血清MMP-9和hs-CRP的影響，探討其對急性腦梗死的保護作用及機制。

1 對象與方法

1.1 臨床資料 收集2010年1月至2010年12月入住我科的96例急性腦梗死患者，均為發病24 h內，診斷條件符合全國第四屆腦血管病學術會議通過診斷標準，并經頭顱CT或MRI證實。排除標準:①嚴重心功能不全或肝腎功能的患者;②血液疾病、惡性腫瘤或自身免疫性疾病患者;③手術、外傷和嚴重感染者;④近期應用免疫抑制劑患者;⑤近期服用他汀類藥物或對他汀類藥物過敏的患者。隨機分為治療組50例和對照組46例。其中治療組男 32例，女 18例，年齡 58～78歲，平均(64.5±7.6)歲;對照組男27例，女19例，年齡45～76歲，平均(60.5±6.6)歲。兩組患者年齡、性別、發病情況、腦梗死部位及面積等比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。同時，選擇30例身體健康無腦血管病家族史者作為健康組，男17例，女13例，年齡46～79歲，平均(62.5±7.3)歲。

1.2 治療方法 兩組均給予常規治療，內容包括血壓調整、抗血小板聚集、防治腦水腫、改善腦循環及預防并發癥等。治療組同時加用阿托伐他汀(輝瑞公司生產)，20 mg/d口服，連續服用14 d。

1.3 MMP-9和hs-CRP檢測 兩組在治療前和治療后第14天，清晨空腹取靜脈血5 ml。血清MMP-9和hs-CRP測定采用雙抗體夾心酶聯免疫法，操作步驟按試劑盒說明書進行。

1.4 神經功能缺損評分 治療前和治療后第14天，對治療組和對照組進行評分。評分標準采用歐洲卒中評分(ESS)及日常生活能力Barthel指數(BI)。

1.5 統計學分析 采用SPSS13.0統計軟件。計量資料以±s表示，采用t檢驗。

2 結果

2.1 治療前后血清MMP-9和hs-CRP比較 在治療前，與健康組〔MMP-9:(59.61±6.92)μg/L;hs-CRP:(2.42±0.85)mg/L〕比較，治療組和對照組兩組患者血清MMP-9和hs-CRP均明顯升高(P＜0.01);治療組和對照組兩組間血清MMP-9和hs-CRP比較無顯著性差異(P＞0.05)。在治療后，與對照組比較，治療組血清MMP-9和hs-CRP顯著降低(P＜0.05)。見表1。

表1 腦梗死患者治療前后血清MMP-9(μg/L)和hs-CRP(mg/L)的變化(±s)

表1 腦梗死患者治療前后血清MMP-9(μg/L)和hs-CRP(mg/L)的變化(±s)

與對照組同期比較:1)P＜0.05

指標 治療前 治療后對照組組別 n 46 MMP-9 95.23±6.12 90.14±2.42 hs-CRP 6.55±1.18 5.34±1.25治療組 50 MMP-9 94.43±5.34 75.53±7.261)hs-CRP 6.61±2.08 3.05±1.231)

2.2 腦梗死患者治療前后ESS和BI評分比較 治療前，治療組和對照組兩組患者ESS和BI評分無顯著性差異(P＞0.05)。治療后，治療組ESS和BI評分明顯優于對照組，有顯著性差異(P＜0.05)。見表2。

表2 腦梗死患者治療前后ESS和BI評分比較(±s)

表2 腦梗死患者治療前后ESS和BI評分比較(±s)

與治療前比較:1)P＜0.01;與對照組比較:2)P＜0.05

指標 治療前 治療后對照組組別 n 46 ESS 54.3±15.4 66.4±15.4 BI 34.5±17.8 53.4±21.3治療組 50 ESS 52.2±16.3 78.3±17.61)2)BI 33.6±18.2 67.5±23.31)2)

3 討論

本研究發現，應用阿托伐他汀治療后，治療組血清MMP-9和hs-CRP水平明顯低于對照組，而ESS和BI評分治療組顯著優于對照組，提示阿托伐他汀可通過降低腦梗死患者血清MMP-9和hs-CRP水平，減輕腦缺血造成的損害。

MMPs是鋅依賴的一類蛋白水解酶族，在控制細胞外基質降解和重塑過程、破壞腦血管完整性中發揮重要作用。MMP-9是MMPs家族重要成員，在腦梗死的發生與發展中起重要作用〔6，7〕。國外尸檢資料顯示，腦出血及腦梗死患者死亡6 h內，其腦梗死以及梗死周圍腦組織及出血腦組織MMP-9水平顯著升高。在梗死腦組織，MMP-9來源于中性粒細胞滲出及激活神經膠質細胞，定位于血管周圍;在梗死腦組織周圍，MMP-9則來源于神經膠質細胞，提示MMP-9升高與腦組織炎癥及周圍腦組織水腫關系密切。Gidday等〔8〕的動物實驗表明，大鼠局部腦缺血6 h后，除外血腦屏障破壞和腦水腫形成，缺血腦組織中MMP-9水平明顯升高。使用MMP-9抑制劑或抗體、MMP-9基因敲除都能減少腦梗死面積，減輕腦水腫程度，減輕神經功能缺損程度〔9〕。

腦缺血后炎癥反應是一個涉及多種免疫細胞、免疫因子以及炎癥介質的復雜過程，包括IL-6、血栓素和CRP等〔4，5〕。CRP是一種由肝臟合成的炎癥急性時相反應蛋白，受IL-6刺激產生，在機體處于炎癥、腫瘤、感染和創傷等情況下明顯增高。免疫組化染色實驗證實，CRP沉積形成在早期的粥樣硬化動脈壁上，提示CRP通過補體系統激活和參與泡沫細胞形成過程來推進動脈粥樣硬化損傷的發展〔5〕。實驗性腦卒中證實，局部腦缺血后2 h腦組織出現病理性改變，直接導致炎性介質IL-6的釋放，IL-6可以誘導CRP的產生，導致CRP水平升高〔5〕。研究表明，亞急性期hs-CRP水平可以作為首次腦卒中功能障礙的預后指標，且 hs-CRP越高，持續時間越長，腦梗死預后越差〔10〕。

阿托伐他汀是新一代的羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，通過競爭性抑制HMG-COA還原酶使膽固醇合成受限發揮其藥理作用〔1，2〕，不僅可下調 TC、LDL-C，還可阻滯巨噬細胞和血小板活性，增強內皮型NO合成酶活性，降低hs-CRP水平，穩定動脈粥樣硬化斑塊，改善腦供血機制和患者受損神經功能。

綜上所述，腦梗死后患者血清MMP-9和hs-CRP水平增加，且與神經損傷嚴重程度有關;阿托伐他汀可通過降低患者血清MMP-9和hs-CRP水平，改善腦供血機制和患者受損神經功能。

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