以抗高血壓藥為例淺析WHO對(duì)基本藥物的系統(tǒng)評(píng)價(jià)Δ

楊 悅，劉 璐，郭 瑩，黃 哲，王淑玲，胡 欣，武志昂#（.沈陽(yáng)藥科大學(xué)工商管理學(xué)院，沈陽(yáng)市 006，.衛(wèi)生部北京醫(yī)院，北京市 00780）

1977年，世界衛(wèi)生組織（WHO）制定了第1版基本藥物目錄，并規(guī)定了基本藥物的遴選原則。2000年，WHO在第9次專家委員會(huì)會(huì)議報(bào)告中正式提出對(duì)申請(qǐng)列入目錄的藥物的所有相關(guān)循證證據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，當(dāng)不能獲得這些證據(jù)時(shí)，申請(qǐng)將被推遲或拒絕。目前，WHO基本藥物的遴選需要考慮很多因素，包括疾病負(fù)擔(dān)、范圍以及有效性、安全性、成本效益比較的充足數(shù)據(jù)[1]。本文以抗高血壓藥為例，研究WHO對(duì)該類藥物進(jìn)行的作為藥品調(diào)入和調(diào)出依據(jù)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，并與我國(guó)2009版《國(guó)家基本藥物目錄·基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)配備使用部分》（以下簡(jiǎn)稱“2009年版目錄”）進(jìn)行比較，旨在為我國(guó)調(diào)整基本藥物目錄提供參考。

1 系統(tǒng)評(píng)價(jià)簡(jiǎn)介

系統(tǒng)評(píng)價(jià)（Systematic review）是一種按照一定的納入標(biāo)準(zhǔn)廣泛收集關(guān)于某一具體臨床問(wèn)題的研究，對(duì)納入的臨床原始研究進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量評(píng)價(jià)，從中提取和分析數(shù)據(jù)，并進(jìn)行定量合并分析或定性分析，對(duì)該問(wèn)題進(jìn)行系統(tǒng)總結(jié)的研究方法[2]。

1.1 Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)

Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)是1979年由英國(guó)著名流行病學(xué)家Ar-chie Cochrane首先提出的。目前，Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)主要用于評(píng)估防治、康復(fù)方面干預(yù)措施的療效，還用于評(píng)估在特定的臨床條件下針對(duì)特定的患者人群進(jìn)行診斷測(cè)試的準(zhǔn)確性[3]。1994年，《Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)指南》（第1版）出版，后來(lái)開(kāi)發(fā)了專用軟件RevMan，固定化格式并不斷更新是Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的特點(diǎn)。目前，Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0版（Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 5.1.0）于2011年3月在Cochrane協(xié)作網(wǎng)上正式出版。2011年2月，Cochrane協(xié)作網(wǎng)與WHO建立正式合作關(guān)系，成為WHO的決策機(jī)構(gòu)——世界衛(wèi)生大會(huì)的合作方，Cochrane協(xié)作網(wǎng)對(duì)WHO政策制定所需的循證研究將起到重要促進(jìn)作用[4]。

1.2 Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的基本程序

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0版[5]，系統(tǒng)評(píng)價(jià)的程序如下:

1.2.1 確立題目 同任何研究一樣，系統(tǒng)評(píng)價(jià)前首先要確定研究焦點(diǎn)，可通過(guò)提出一系列清晰而明確的研究問(wèn)題來(lái)解決。題目的確立應(yīng)圍繞4個(gè)要素:①研究對(duì)象；②干預(yù)措施；③研究結(jié)果的類型；④研究設(shè)計(jì)類型。隨著評(píng)價(jià)者對(duì)研究問(wèn)題的全面深入了解，可以對(duì)評(píng)價(jià)問(wèn)題作適當(dāng)?shù)母膭?dòng)和改進(jìn)。

1.2.2 檢索和選擇文獻(xiàn) 評(píng)價(jià)員通過(guò)電子檢索和手工檢索相結(jié)合的方式，系統(tǒng)、全面地收集所有相關(guān)的文獻(xiàn)資料。一些數(shù)據(jù)庫(kù)如MeDLine和EMbase，涵蓋了全世界公開(kāi)發(fā)行的衛(wèi)生保健和索引雜志的所有領(lǐng)域；由Cochrane協(xié)作網(wǎng)開(kāi)發(fā)的對(duì)照試驗(yàn)注冊(cè)資料庫(kù)（CENTRAL）是有關(guān)臨床對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)最廣泛的資源。為避免出版偏倚和語(yǔ)言偏倚，Cochrane協(xié)作網(wǎng)組織人員進(jìn)行了廣泛的手工檢索，對(duì)尚未發(fā)表的文獻(xiàn)資料及會(huì)議記錄進(jìn)行收集。

檢索完畢后，根據(jù)事先擬定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，由2名以上評(píng)價(jià)員從收集到的所有文獻(xiàn)中篩選出符合要求的文獻(xiàn)，一般經(jīng)過(guò)以下步驟:①初選:閱讀檢索出的引文信息如題目、摘要，剔除明顯不合格的文獻(xiàn)；②閱讀全文:對(duì)可能合格的文獻(xiàn)閱讀全文再進(jìn)行篩選，以確定納入或排除的文獻(xiàn)；③與作者聯(lián)系:對(duì)于有疑問(wèn)或有分歧的文獻(xiàn)應(yīng)與作者取得聯(lián)系，獲得有關(guān)信息后再?zèng)Q定是否納入。

1.2.3 評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量 為減少偏倚，應(yīng)對(duì)入選的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。評(píng)估包括三方面的內(nèi)容:①外在真實(shí)性，又稱適用性，即研究結(jié)果是否可以應(yīng)用于研究對(duì)象以外的其他人群；②內(nèi)在真實(shí)性，即研究本身的真實(shí)性，是否存在各種偏倚因素及其影響程度；③影響結(jié)果解釋的研究設(shè)計(jì)特征。評(píng)價(jià)員可通過(guò)不同種類的質(zhì)量量表（Quality Scale，每個(gè)條目予以評(píng)分）和列表（Checklist，不予以評(píng)分）來(lái)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量。

1.2.4 收集數(shù)據(jù) 整理納入的文獻(xiàn)，對(duì)具體的研究特征進(jìn)行編碼，按照RevMan的錄入格式分為研究方法、受試對(duì)象、干預(yù)措施及研究結(jié)果等若干類，將所有數(shù)據(jù)資料輸入RevMan，以進(jìn)行下一步的文獻(xiàn)結(jié)果分析和報(bào)告。

1.2.5 分析資料和報(bào)告結(jié)果 對(duì)于收集的資料，可采用定性或定量的方法進(jìn)行分析，以獲得相應(yīng)結(jié)果。定性分析是采用描述的方式，對(duì)每個(gè)臨床研究的特征進(jìn)行總結(jié)；定量分析——Meta分析結(jié)果要同時(shí)采用文字描述和森林圖。為方便讀者理解，Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)要求結(jié)果的文字描述應(yīng)通俗易懂，盡量避免使用過(guò)于專業(yè)化的術(shù)語(yǔ)，同時(shí)又要兼顧科學(xué)性；既要描述臨床意義，又要描述統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，還要指出證據(jù)的可靠性。

1.2.6 解釋結(jié)果 對(duì)上述結(jié)果應(yīng)從以下幾方面進(jìn)行解釋:①證據(jù)的強(qiáng)度，即納入研究的質(zhì)量和局限性等；②結(jié)果的適用性，即系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果的適用條件和適用人群；③其他與衛(wèi)生決策相關(guān)的信息，如費(fèi)用、當(dāng)前的實(shí)際情況；④預(yù)期的利弊和干預(yù)費(fèi)用之間的重要權(quán)衡。

1.2.7 更新系統(tǒng)評(píng)價(jià) 在系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)表后，定期收集新的原始資料，按照上述步驟重新進(jìn)行分析、評(píng)價(jià)，及時(shí)補(bǔ)充新信息，使系統(tǒng)評(píng)價(jià)不斷完善。

2 WHO對(duì)抗高血壓藥進(jìn)行的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

2000年，WHO正式啟動(dòng)了基本藥物循證遴選，要求提供所有證據(jù)的綜合意見(jiàn)，藥品的調(diào)入和調(diào)出都要基于當(dāng)前最佳的證據(jù)，并首次提出了采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的證據(jù)[6]。

WHO和國(guó)際高血壓協(xié)會(huì)（ISH）于1999年共同發(fā)布了《高血壓治療臨床指南》，經(jīng)修訂后，于2002年底正式出臺(tái)。鑒于此次修訂，WHO咨詢委員會(huì)在2003年第11次專家委員會(huì)會(huì)議上建議對(duì)第12版基本藥物示范目錄中的抗高血壓藥進(jìn)行全面評(píng)價(jià)，重點(diǎn)考慮《高血壓治療臨床指南》的更新內(nèi)容[7]。

2.1 WHO抗高血壓藥目錄內(nèi)容及修訂

WHO第12版基本藥物示范目錄共收載了9種抗高血壓藥，如表1所示；對(duì)第12版目錄中抗高血壓藥物的修訂情況如表2所示。

表1 WHO第12版（2002年）示范目錄的抗高血壓藥內(nèi)容Tab 1 Antihypertensive drugs of WHO Model List（twelfth edition，2002）

2.2 WHO對(duì)目錄中的抗高血壓藥進(jìn)行的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

高血壓可分為原發(fā)性及繼發(fā)性兩大類。在絕大多數(shù)患者中，高血壓的病因不明，稱之為原發(fā)性高血壓（primary hypertension），占高血壓患者的95%以上；在不足5%患者中，血壓升高是某些疾病的一種臨床表現(xiàn)，本身有明確而獨(dú)立的病因，如妊娠引發(fā)的高血壓，稱為繼發(fā)性高血壓。

2.2.1 對(duì)治療原發(fā)性高血壓的“老藥”的系統(tǒng)評(píng)價(jià) 2003年，WHO咨詢委員會(huì)于第11次專家委員會(huì)會(huì)議上對(duì)治療原發(fā)性高血壓的一些“老藥”（利血平、肼屈嗪、甲基多巴）的療效提出了質(zhì)疑。對(duì)這3種藥的系統(tǒng)評(píng)價(jià)隨后展開(kāi)，并在Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)中公開(kāi)，目的是檢索和匯總上述3種藥物在治療高血壓療效方面及其相對(duì)于其他抗高血壓藥的不良反應(yīng)發(fā)生率的證據(jù)。

表2 WHO對(duì)第12版（2002年）示范目錄中抗高血壓藥物的修訂內(nèi)容Tab 2 Revision of antihypertensive drugs of WHO Model List（twelfth edition，2002）

以利血平[8]為例，評(píng)價(jià)小組搜索了MeDLine、EMbase、Cochrane Collaboration Central Register和Cochrane Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness等數(shù)據(jù)庫(kù)，獲得了超過(guò)150篇文獻(xiàn)，包括所有用其治療原發(fā)性高血壓與安慰劑對(duì)照組或有效治療對(duì)照組進(jìn)行對(duì)比的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。定義的主要臨床指標(biāo)是血壓的降低、各種原因?qū)е碌乃劳雎省⒅旅头侵旅男难苁录淮我R床指標(biāo)是抑郁癥或其他終止試驗(yàn)的嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率。2個(gè)評(píng)審人獨(dú)立選取了納入和排除的研究文獻(xiàn)，并通過(guò)預(yù)先設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)提取表格評(píng)價(jià)了研究的質(zhì)量，用χ2檢驗(yàn)評(píng)估了整個(gè)研究的異質(zhì)性（Heterogeneity），通過(guò)固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析，并通過(guò)靈敏度測(cè)試檢驗(yàn)結(jié)果的可靠性，最終得出以下結(jié)論:利血平研究文獻(xiàn)中缺乏報(bào)告臨床結(jié)果（死亡率、中風(fēng)、急性心肌梗死）的大型隨機(jī)試驗(yàn)，缺乏報(bào)告相對(duì)有效性和安全性的大型對(duì)比試驗(yàn)，且對(duì)嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道較少。WHO專家委員會(huì)最終決定將其從目錄中刪除。

肼屈嗪作為一種血管擴(kuò)張藥，自20世紀(jì)50年代就開(kāi)始用于高血壓的治療，其降壓療效毋庸置疑，且由于較低的成本被廣泛用于發(fā)展中國(guó)家，但也有人對(duì)這種藥物的潛在不良反應(yīng)表示擔(dān)心。本次審查的目的就是量化肼屈嗪的降壓程度，確定其臨床療效，描述其不良反應(yīng)性質(zhì)及其相對(duì)于安慰劑在死亡原因、心血管不良事件（心肌梗死、中風(fēng)等）等方面的影響。然而，搜索中未發(fā)現(xiàn)任何肼屈嗪與安慰劑進(jìn)行的治療原發(fā)性高血壓的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，因此無(wú)法得出關(guān)于其對(duì)臨床結(jié)果的影響和不良反應(yīng)的確切結(jié)論。最終，WHO專家委員會(huì)建議將其留在核心目錄中，但是考慮到其缺乏相對(duì)有效性和安全性證據(jù)，僅限于治療妊娠高血壓，在治療原發(fā)性高血壓時(shí)不推薦。

甲基多巴作為一種中樞性降壓藥，自20世紀(jì)60年代開(kāi)始用于高血壓的治療，同肼屈嗪一樣，雖然其成本較低，但系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示其對(duì)臨床結(jié)果的影響并不明朗[9]。此外，WHO專家委員會(huì)認(rèn)為雖然只有有限的證據(jù)支持甲基多巴對(duì)孕婦的安全有效性，但其對(duì)胎兒卻是最安全的選擇。因此，WHO專家委員會(huì)建議將甲基多巴保留在核心目錄中，但是添加以下標(biāo)注:甲基多巴只用于治療妊娠高血壓，考慮到相對(duì)于其他藥物的有效性和安全性證據(jù)缺乏，在治療原發(fā)性高血壓時(shí)不推薦[10]。

2.2.2 對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的系統(tǒng)評(píng)價(jià) 依那普利和卡托普利作為第2代和第1代血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑，廣泛用于抗高血壓和充血性心力衰竭的治療。早在20世紀(jì)80年代，許多大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)均顯示依那普利與卡托普利的降壓效果相當(dāng)，且安全性和耐受性也相似[11]。1項(xiàng)Cochrane評(píng)價(jià)顯示，對(duì)12954個(gè)血壓基線在157/101 mmHg（1 mmHg＝133.32 Pa）的原發(fā)性高血壓患者進(jìn)行了92項(xiàng)持續(xù)時(shí)間為3～12周的雙盲、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)，評(píng)價(jià)了14個(gè)不同ACE抑制劑固定劑量相對(duì)于安慰劑的降壓療效。結(jié)果顯示，不同的ACE抑制劑的臨床降壓效果沒(méi)有明顯區(qū)別[12]。也有研究表明，依那普利在常規(guī)劑量下比卡托普利更能防止醛固酮的增加，反映了其在體內(nèi)對(duì)血管緊張素Ⅱ生成的抑制作用更強(qiáng)[13]。雖然二者在療效和安全性方面相似，但WHO專家委員會(huì)于第11次會(huì)議上建議用依那普利代替卡托普利作為此類藥物的代表，因其給藥過(guò)程更為便捷。

2.2.3 對(duì)鈣拮抗藥的系統(tǒng)評(píng)價(jià) 早在1995年，一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示[14]，中高劑量的短效硝苯地平會(huì)導(dǎo)致心肌梗死所致的死亡率的增加。1997年，美國(guó)高血壓預(yù)防、診斷、評(píng)估和治療協(xié)會(huì)第6次聯(lián)合報(bào)告建議避免使用短效鈣拮抗藥治療高血壓和心絞痛。2003年，WHO專家委員會(huì)建議審查長(zhǎng)效硝苯地平（LAN），以在2005年第12次專家委員會(huì)會(huì)議上決定是否對(duì)該藥采取快速刪除措施。由此，WHO藥物流行病學(xué)研究和培訓(xùn)協(xié)作中心（WHO Collaborating Centre）對(duì)其進(jìn)行了評(píng)價(jià)，為是否將LAN或其他可選的長(zhǎng)效鈣拮抗藥納入或刪除WHO示范目錄提供循證建議。

評(píng)價(jià)人員通過(guò)對(duì)計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)庫(kù)（MeDline、Cochrane reviews）進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，尋找關(guān)于硝苯地平和其他可替代藥物治療不同類型高血壓（原發(fā)性高血壓、單純收縮期高血壓、高血壓危象、妊娠高血壓）的主要臨床試驗(yàn)和Meta分析；對(duì)可獲得的具有最常見(jiàn)并發(fā)癥（心衰、冠心病、糖尿病、慢性腎臟疾病）的治療證據(jù)進(jìn)行了評(píng)價(jià)，對(duì)具有一般人口學(xué)特征（按年齡、種族劃分）的治療證據(jù)也進(jìn)行了評(píng)價(jià)，并最終得出以下結(jié)論:①有限的研究結(jié)果顯示，硝苯地平長(zhǎng)效制劑的治療是十分安全的，尤其與其他抗高血壓藥聯(lián)合治療或作為二/三線藥物進(jìn)行治療。②氨氯地平被認(rèn)為是截至目前經(jīng)過(guò)最佳臨床評(píng)價(jià)的治療原發(fā)性高血壓的二氫吡啶類鈣拮抗藥。研究表明，已經(jīng)有3類二氫吡啶類鈣拮抗藥在大型臨床試驗(yàn)中進(jìn)行過(guò)評(píng)價(jià):在Syst-Eur試驗(yàn)中，尼群地平在心血管終點(diǎn)指標(biāo)上達(dá)到了較好的結(jié)果，但僅進(jìn)行了安慰劑對(duì)照，且僅針對(duì)單純收縮期高血壓患者進(jìn)行了試驗(yàn)；在HOT試驗(yàn)中，非洛地平顯示了將舒張壓降到90 mmHg的療效，但沒(méi)有與任何抗高血壓藥進(jìn)行對(duì)比；在STOP-2試驗(yàn)中，沒(méi)有將非洛地平與常規(guī)的抗高血壓藥物（利尿藥或β受體阻斷藥）進(jìn)行對(duì)比。最終ALLHAT試驗(yàn)顯示，盡管氨氯地平相對(duì)于利尿藥的心衰發(fā)病率略高，效益風(fēng)險(xiǎn)比略低，但氨氯地平在降低總死亡率和冠心病發(fā)病率上的療效與利尿藥氯噻酮相似。③有必要將長(zhǎng)效二氫吡啶類鈣拮抗藥保留在基本藥物目錄中。因?yàn)榇蟛糠指哐獕夯颊咝枰?～3種藥物進(jìn)行聯(lián)合治療，而二氫吡啶類鈣拮抗藥可以與大多數(shù)抗高血壓藥，甚至β受體阻斷藥聯(lián)合應(yīng)用。此外，鈣拮抗藥對(duì)黑種人的降壓效果較其他抗高血壓藥更為顯著。

基于此項(xiàng)評(píng)價(jià)，專家委員會(huì)于2005年第12次會(huì)議上建議在基本藥物目錄中繼續(xù)保留長(zhǎng)效二氫吡啶類鈣拮抗藥，并將硝苯地平替換為氨氯地平，作為長(zhǎng)效二氫吡啶類鈣拮抗藥的代表藥。

3 與我國(guó)2009年版目錄中抗高血壓藥物的比較

比較WHO第16版基本藥物示范目錄與我國(guó)2009版目錄可以看出，WHO示范目錄中的抗高血壓藥不含利血平，而我國(guó)2009版目錄中包含了2種含利血平的復(fù)方藥物（復(fù)方利血平和復(fù)方利血平氨苯喋啶）；而鈣拮抗藥類抗高血壓藥物，WHO第16版基本藥物示范目錄中納入了療效和安全性更優(yōu)的氨氯地平，我國(guó)2009版目錄納入了尼群地平；腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑，WHO第16版基本藥物示范目錄將用藥方案更簡(jiǎn)單的依那普利代替了卡托普利，而我國(guó)2009版目錄同時(shí)收錄了這2種藥物。此外，我國(guó)目錄還納入了α受體阻斷藥酚妥拉明，但尚無(wú)可靠的高質(zhì)量證據(jù)證實(shí)酚妥拉明的降壓效果，尤其缺乏對(duì)心腦血管事件發(fā)生率和死亡率等重要臨床指標(biāo)的評(píng)價(jià)[15]，詳見(jiàn)表3。由于我國(guó)尚未采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法進(jìn)行基本藥物遴選，兩目錄差異的合理性缺乏循證證據(jù)的支持，不可一概而論。

4 結(jié)語(yǔ)

盡管我國(guó)不斷調(diào)整基本藥物遴選原則，2004年又增加了“調(diào)入從嚴(yán)、調(diào)出慎重、調(diào)整必須有據(jù)”的要求，但是目前我國(guó)基本藥物遴選方法的科學(xué)性和客觀性仍相對(duì)較差，在實(shí)際執(zhí)行過(guò)程中尚未建立可以量化的、明確的、科學(xué)的指標(biāo)，遴選工作還主要依靠專家經(jīng)驗(yàn)評(píng)價(jià)，目錄中部分藥物的入選缺乏足夠的高質(zhì)量證據(jù)支撐。因此，筆者認(rèn)為，我國(guó)應(yīng)建立基本藥物遴選調(diào)整的系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，在細(xì)化基本藥物遴選原則的基礎(chǔ)上，結(jié)合WHO基本藥物遴選的系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法和評(píng)價(jià)結(jié)果，將臨床實(shí)踐和經(jīng)驗(yàn)與客觀的科學(xué)研究證據(jù)結(jié)合起來(lái)，根據(jù)評(píng)價(jià)結(jié)果對(duì)目錄進(jìn)行調(diào)整，從而使我國(guó)基本藥物目錄的遴選和調(diào)整更具科學(xué)性和客觀性。

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