阿托伐他汀非降脂作用研究進展

(中國醫學科學院血液病醫院，天津300020)

阿托伐他汀是新一代HMG-CoA還原酶抑制劑，能顯著降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)及升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，藥效明確，藥物相互作用少，見效快，持續時間長，安全性和耐受性良好。隨著其作為降脂藥在臨床的廣泛使用，國內外學者對其非降脂作用及其機理進行了深入研究。本文就阿托伐他汀的非降脂作用綜述如下。

1 心臟保護作用

1.1 穩定斑塊 阿托伐他汀是目前最有效的他汀類降脂藥。除了降脂作用外，還通過穩定逆轉斑塊、抗炎抗氧化、改善內皮功能、抗血栓形成等多種途徑防治動脈粥樣硬化形成，預防和減少冠心病不良事件發生［1］。蔡德印等研究證實，經過4周阿托伐他汀治療，血清超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平顯著降低，與冠心病常規療法相比，加用阿托伐他汀能更有效地降低hs-CRP水平，抑制炎癥反應，穩定斑塊。因此，急性冠脈綜合征(ACS)早期應用阿托伐他汀可抑制炎癥反應、穩定斑塊，具有重要的治療意義。沈凱等［2］通過流式細胞儀檢測ACS患者血小板和單核細胞表達CD40L及血小板表面激活標志物CD62P，結果顯示阿托伐他汀治療ACS患者，除具有調脂作用外，還有抗炎及抗血小板活性作用，可顯著改善臨床治療冠心病效果，防止疾病進一步發展。吳志堅等研究結果表明，阿托伐他汀能降低頸動脈內膜厚度、減少頸動脈斑塊大小和厚度，對冠狀動脈粥樣斑塊具有一定的阻斷和逆轉作用。

1.2 保護心肌功能

1.2.1 改善心室重構 心室重構是心肌梗死后的重要病理變化，病理過程主要表現為心肌細胞增殖、肥大以及間質纖維化。近年臨床和動物實驗研究均表明阿托伐他汀能有效防治心肌纖維化及細胞外基質重塑，明顯改善心臟重塑，這一效應與其降低心肌中高表達的轉化生長因子(TGF-β)有關［3，4］。武宇洲等觀察到，阿托伐他汀可抑制醛固酮誘導的心臟成纖維細胞TGF-β1mRNA的表達以及TGF-β1蛋白的合成和分泌，提示阿托伐他汀減輕心肌纖維化可能與其下調TGF-β1的過度表達有關。張國天等報道，阿托伐他汀能夠在轉錄水平上抑制炎性細胞因子的表達，發揮較好的抗炎作用;可能通過抗炎作用來抑制心肌梗死后心肌纖維化。張瓊等［5］采用急性心肌梗死(AMI)模型進行阿托伐他汀作用的相關探討，結果表明阿托伐他汀對凋亡關鍵酶的抑制降低了心肌細胞凋亡數目。提示AMI早期使用阿托伐他汀可能通過降低缺氧心肌細胞的凋亡數目，保存患者心肌功能，改善心室重構。劉宗武等將阿托伐他汀應用于急性心肌缺血再灌注大鼠，觀察其改善心室重構的作用，結果顯示應用阿托伐他汀可以改善大鼠急性心肌缺血再灌注后的血流動力學及左室功能，減輕心室重構程度。

總之，阿托伐他汀可通過抑制心肌細胞纖維化、降低心肌細胞凋亡、改變血流動力學等作用減輕冠心病患者的心室重構，延緩病情發展。

1.2.2 促進新生血管生成 劉少奎等研究顯示，常規劑量阿托伐他汀可增加心肌梗死后兔外周循環血中內皮祖細胞數量，促進缺血壞死心肌內新生血管形成，這些作用可能獨立于其降脂效應。為臨床應用他汀類藥物預防和治療AMI提供新的理論依據。

1.3 改善PCI術后預后 孫禮玲等［6］研究結果提示阿托伐他汀在降低血脂的同時，可通過改善內皮功能、減輕動脈粥樣硬化斑塊處的炎性反應和增加脂聯素水平來減少PCI術后的心肌損傷及術后嚴重心臟不良事件。陳曉等［7］探討不同劑量阿托伐他汀對AMI合并充血性心力衰竭(CHF)患者行PCI后hs-CRP和羧基端糖基化肽的影響，結果顯示大劑量阿托伐他汀可明顯降低AMI合并CHF患者行PCI后的血清hs-CRP，降低其心血管事件和冠脈支架術后再狹窄概率，改善預后。

1.4 改善CHF患者的心功能 近年研究發現，他汀類藥物除有調脂作用外，還可通過影響神經體液調節、抑制炎性因子分泌、逆轉心室重構、改善內皮功能等途徑減少冠脈事件發生率，降低CHF患者的復發率及病死率，且對AMI患者發生CHF有一定預防作用。

臨床研究表明，長期應用阿托伐他汀可明顯增加輕、中度CHF患者的LVEF，改善其心功能［8］。黃志軍等［9］研究顯示，阿托伐他汀可顯著降低心功能Ⅲ～Ⅳ級CHF患者的血清CRP、IL-6及TNF-α，提高LVEF。提示短期應用阿托伐他汀可能通過降低CHF患者的血清炎癥因子、增強炎癥保護因子表達、減緩心臟損傷進程來保護和改善患者的心功能。阿托伐他汀治療CHF的作用機制可能與其改善心肌細胞、促進新生血管形成、恢復自主神經功能、下調血漿內皮素1受體、抑制炎性細胞因子等作用有關。趙莉芳等［10］觀察阿托伐他汀對CHF患者血漿鈉尿肽(BNP)水平和心功能的影響，結果表明CHF患者在基礎治療上加用小劑量阿托伐他汀可以降低BNP及血清hs-CRP水平，進一步改善心功能。

1.5 治療病毒性心肌炎 他汀類藥物可通過影響免疫細胞增殖、分化、成熟、分泌等而產生抗炎和免疫調節作用。張阿蓮等實驗結果表明，阿托伐他汀通過抗炎及免疫調節作用，對小鼠急性病毒性心肌炎起有益作用，使得失衡的輔佐性T細胞(Th1及Th2)型細胞因子的表達恢復正常，為阿托伐他汀用于病毒性心肌炎治療提供了理論證據。

2 降血壓作用

近年臨床研究發現，他汀類藥物有降低高血壓病患者血壓的作用。臨床回顧性分析發現，高血壓病患者中，使用他汀類藥物患者的血壓要比不使用者控制的更好，且更易于使血壓＜140/90 mmHg［10］。劉承云等發現，阿托伐他汀能抑制由華法林引起的大鼠動脈收縮壓的升高，其降壓作用可能是通過抑制動脈中層鈣化、改善動脈僵硬度、提高動脈順應性而實現的。

3 腎臟保護作用

目前他汀類藥物在腎臟疾病的治療中得到廣泛應用。盡管大多數研究認為，他汀類藥物的腎臟保護作用是直接通過其降脂效應發生的;但也有研究認為他汀類藥物還具有不依賴于其降血脂效應的“多效性”，能明顯改善組織病理變化而發揮腎臟保護作用［11］。徐珍娥等發現，阿托伐他汀可以不依賴于其降血脂效應，對脂質誘導的腎臟損傷產生保護作用，減輕腎小球硬化程度。

4 治療血管性癡呆

目前，阿爾茨海默病(AD)的發病機制尚不明確，其最主要病理改變為大量β淀粉樣蛋白(Aβ)沉積。文獻報道，小鼠體內caspase-12誘導了內質網應激(ERS)引起Aβ水平升高，從而參與AD發病。馬寧等［12］報道，阿托伐他汀可改善AD大鼠的空間學習記憶能力，其機制可能是通過下調ERS抑制Aβ誘導的細胞凋亡。

5 延緩肺纖維化

近年發現他汀類藥物在體外可誘導成纖維細胞凋亡，下調特發性肺纖維化患者成纖維細胞α-SMA表達，抑制肺組織結構重塑，有望用于肺纖維化的治療，但目前體內研究并不多見。阿托伐他汀對成纖維細胞、內皮細胞等多種細胞均具有強大的抗增殖作用。魏路清等研究發現，阿托伐他汀可減輕大鼠實驗性肺纖維化，其保護作用可能與療程有關。

8 治療膿毒癥

膿毒癥是由感染引起的全身炎癥反應，發病率有逐年上升趨勢，是ICU中患者死亡的主要原因之一。膿毒癥是一種失控的、持久的炎癥反應，發病機制非常復雜。內皮細胞功能受損導致抗炎癥和促炎癥之間平衡失調，在膿毒癥發生發展中起重要作用。有許多臨床研究都證明他汀類藥物對膿毒癥有著積極的影響。Hackam等［13］結果表明他汀組膿毒癥的發生率降低19%，嚴重膿毒癥和致死性膿毒癥發生率分別降低了17%和25%，對預先設定各高危亞組，如糖尿病、心力衰竭、有感染病史、惡性疾病、慢性腎衰均有明顯的保護作用，并獨立于膽固醇降低的水平。曲茂興等研究結果顯示，阿托伐他汀可能延緩膿毒癥大鼠血漿NO上升速度，減少其產生，減輕炎癥反應;因此推測，在膿毒癥患者中應用他汀類藥物是有價值的，可以改善患者預后。

綜上所述，他汀類藥物除降脂作用外還有改善血管內皮功能、抑制炎癥反應、降低CRP、穩定斑塊等作用。從而在臨床上除應用于心血管疾病的防治及降血壓外，還在腎臟保護、延緩肺纖維化、治療血管性癡呆等多方面也展示了有益效果，表明其在臨床上具有更為廣泛的應用前景。

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