三維適形放療在原發性肝癌治療中的應用進展

寧雪堅,于洪波

(1柳州市中醫院,廣西柳州 545001;2南方醫科大學附屬小欖醫院)

早期原發性肝癌以手術切除為主,但臨床上中晚期肝癌占絕大多數,無法進行手術治療。近年來,隨著放療設備、計算機及影像技術的發展,以及對肝癌生物學特性認識的加深,三維適形放療(3-DCRT)技術在肝癌治療中得到廣泛應用。現將3-DCRT在原發性肝癌治療中的應用進展情況綜述如下。

1 肝癌3-DCRT的生物學基礎和劑量

1.1 肝臟的放射耐受性 正常肝臟是放射敏感器官,其放射敏感性僅次于骨髓、淋巴組織和腎組織。研究表明,全肝、1/3肝、1/3～2/3肝的放射耐受量分別為 30Gy/3～4周、66.0～72.6Gy/4～5周、48.0～52.8 Gy/3～4周,全肝照射＞40Gy時有 75%的患者會出現肝功能不全[1]。即正常肝組織的放療耐受劑量與其受到放療的體積有關,肝臟受照射體積越小,其放療耐受劑量越大。Dawson等[2]提出,對于原發性肝癌及轉移性肝癌,3-DCRT后放射性肝病(RILD)的發生率為 5%時所對應的全肝平均照射劑量分別為32 Gy和37 Gy(1.5Gy/次,每周5次),單次劑量為2 Gy時全肝平均照射劑量分別為28 Gy和32Gy。Robertson等[3]利用三維劑量體積直方圖(3DDVH)觀察照射劑量與靶區及正常肝組織的關系,認為當受照“正常”肝組織體積小于肝臟體積的33%及占肝臟體積的 34%～67%時,靶區照射劑量分別為66.0～72.6Gy及48.0～53.8 Gy時是安全的。梁世雄等[4]分析原發性肝癌行3-DCRT后RILD的影響因素,結果顯示肝硬化分級是獨立預后因子。因此,肝臟的放射耐受性與肝臟受照射體積的大小、照射劑量、是否有慢性肝炎、肝硬化背景以及是否作過化療等因素有關。

1.2 照射劑量與效應關系 肝癌的放療技術經歷了全肝照射、局部照射、全肝移動條照射等過程,但療效均不滿意。因為肝臟的放射耐受量低于肝癌組織的放療根治量,這些放療常規技術提高腫瘤照射劑量的同時,必然帶來周圍正常組織的過量照射而導致嚴重并發癥。3-DCRT技術在給予肝癌靶區高劑量照射的同時,顯著減少了正常肝組織和周邊正常器官的受照劑量。Park等[5]分析 158例原發性肝癌患者接受3-DCRT后的劑量與效應關系,結果顯示,靶區照射劑量 ＜40 Gy、40～50 Gy、＞50Gy時的有效率分別為 29.2%、68.6%、 77.1%,隨照射劑量的增加,有效率明顯提高,而肝毒性反應的發生率分別為4.2%、5.9%、8.4%,胃腸道反應的發生率分別為4.2%、9.9%、13.2%。多變量分析表明,照射劑量是惟一影響有效率的因素,雖然劑量增加后并發癥亦有相應增加,但均在可耐受范圍之內。

2 原發性肝癌3-DCRT的可行性

放射生物學研究表明,正常肝細胞 α/β值為 1～2,屬于晚反應組織;原發性肝癌細胞的α/β值為11.2 Gy,這一數值相當于低分化鱗癌的數值[6]。因此,原發性肝癌屬于放射敏感腫瘤,其放射致死量為 60Gy/6周。3-DCRT是通過共面或非共面高能射線束入射形狀的調整,形成與靶區三維空間形狀相符合的劑量分布,這為在減少正常組織損傷的同時加大腫瘤照射劑量提供了可能。采用3-DCRT,可以將肝癌的放療劑量提高到70 Gy或更高。

3 3-DCRT在原發性肝癌治療中的應用

2.1 單純3-DCRT 曾昭沖[7]認為,肝癌放療的禁忌證為肝功能Child C級患者,只要不是禁忌證就應該考慮包括放療在內的綜合治療。對于一般情況較好、肝功能基本正常、無腹水或少量腹水、無黃疸或有因第 1肝門和肝門淋巴結轉移的患者,可行根治性3-DCRT。但單純用3-DCRT治療原發性肝癌的報道不多,多用于小肝癌的治療。吳德華等[8]對42例小肝癌患者行 3-DCRT治療,腫瘤局部緩解率為83.3%,1、2、3年生存率分別為 100%、90.48%、78.57%,平均生存時間 48.7個月。陸海杰等[9]對 81例中晚期肝癌進行3-DCRT治療,單次劑量4～8 Gy,隔日1次,總劑量40.0～57.6 Gy,總有效率 76.5%,1、2、3年生存率分別為70.6%、40.9%、33.0%。

2.2 3-DCRT與肝動脈化療栓塞術(TACE)聯合應用 馬晴等[10]的一項關于3-DCRT聯合TACE治療原發性肝癌療效的Meta分析,共收集了 2009年 2月以前的 9篇文章、624例患者,隨訪均在 12個月以上,結果顯示,3-DCRT聯合TACE治療原發性肝癌。近期緩解率(CR+PR)及1、2、3年生存率均優于單純TACE治療(P＜0.01),而在治療后的不良反應方面兩者相近(P＞0.05)。另外一項Meta分析[11],共收集了 1999～2009年的 8項臨床研究、583例患者, 3-DCRT聯合TACE治療組263例,單純TACE組320例,結果顯示,前者 1、2年生存率高于后者。居小萍等[12]對 65例初治原發性肝癌患者行3-DCRT,結果表明單純3-DCRT組與3-DCRT聯合TACE組的近期有效率無差異。因此,3-DCRT和TACE聯合應用治療原發性肝癌,其近期和遠期療效均優于單獨應用TACE者,但是否優于單獨應用3-DCRT的療效,有待進一步研究。

2.3 合并門靜脈癌栓的 3-DCRT 原發性肝癌合并門靜脈癌栓(PVTT)發生率較高。目前常用治療PVTT的方法有外科手術、介入治療、放射治療等,但大部分伴有癌栓的患者已失去手術治療的機會,能夠進行門靜脈手術取栓的患者極少,目前手術治療PVTT的效果也并不理想,而且介入栓塞和手術切除均不宜用于門靜脈主干已完全阻塞的癌栓患者。3-DCRT技術能夠精確定位,精確治療,可給予癌栓部位較高照射劑量,使癌栓縮小,甚至完全消退。朱小東等[13]使用大分割3-DCRT治療原發性肝癌伴PVTT者34例,分割劑量4～8 Gy/次,腫瘤劑量38～63Gy,3次/周,有效率為76%(26 /34),患者 1、2、3年生存率分別為 36%、19%、13%,中位生存時間為 8.4個月。寧雪堅等[14]對 33例原發性肝癌伴PVTT者行3-DCRT,常規分割,放療量36～60 Gy,癌栓消退率為 69.7%,患者 1、2、3年生存率分別為 41.54%、23.74%、7.91%,中位生存時間為 12.6個月。

4 放射性肝損傷及其影響因素

RILD是一種嚴重的放射性肝損傷,是肝癌放射治療的主要并發癥,也是影響肝癌3-DCRT耐受量的主要因素。中國臺北 Cheng等[15]的一組研究表明,肝臟平均照射劑量達25 Gy時肝癌患者出現了晚期肝臟放射毒性反應(≤20 Gy的患者未出現晚期肝臟放射毒性反應),同時也指出肝臟平均照射劑量與RILD的發生顯著相關。Cheng等[16]對89例肝癌患者行3-DCRT后,發現65例HBV攜帶者RILD的發生率為24.6%(16/65),非HBV攜帶者為4.2%(1/24),多因素分析顯示,HBV感染及肝硬化是影響肝臟耐受劑量的因素,表明肝功能狀態差的患者容易發生RILD。因此,臨床上在予肝癌患者設計治療計劃時,應綜合考慮照射劑量、照射體積這些因素,務必保留一部分正常肝組織不受照射,并應充分考慮肝臟的功能狀態,避免RILD的發生。

綜上所述,3-DCRT通過改善劑量分布,提高了靶區的照射劑量,減少了周圍正常組織的照射,用于原發性肝癌的治療,可提高腫瘤局部控制率和患者生存率,延長生存期,與TACE聯合應用具有更好的療效。我國肝癌患者有肝炎和肝硬化者比較多,對于肝功能狀態不好的患者,其分割方式和放射劑量還有待于探討。

[1]Dawson LA,Ten Haken RK,Lawrence TS.Partial irradiation of the liver[J].Semin Radiat Oncol,2001,11(3)：240-246.

[2]Dawson LA,Ten Haken RK.Partial volume tolerance of the liver to radiation[J].Sem in Radiat Oncol,2005,15(4)：279-283.

[3]Robertson J,Lawrence T,Dworzanin L,etal.Treatmentof primary hepatobiliary cancers with conformal radiation therapy and regional chemotherapy[J].JClin Oncol,1993,11(7)：1286-1293.

[4]梁世雄,蔣國梁,朱小東,等.原發性肝癌三維適形放療后放射性肝病的影響因素[J].中華放射腫瘤學雜志,2005,14(4)：284-288.

[5]Park HC,Seong J,Han KH,et al.Dose-response relationship in local radiotherapy for hepatocellular carcinoma[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2002,54(1)：150-155.

[6]Zeng ZC,Jiang GL.DNA-PKcs subunits in radiosensitization by hyperthermia on hepatocellular carcinoma HepG2 cell line[J]. World JGastroenterol,2002,8(5)：797-803.

[7]曾昭沖.原發性肝癌放射治療的爭論與共識[J].臨床腫瘤學雜志,2008,13(2)：97-104.

[8]吳德華,陳龍華.原發性小肝癌三維適形放射治療療效及其預后多因素分析[J].第一軍醫大學學報,2003,23(10)：1056-1058.

[9]陸海杰,楊云莉,梁世雄,等.單純性三維適形放射治療中晚期原發性肝癌療效及預后因素分析[J].廣西醫科大學學報, 2005,22(1)：38-40.

[10]馬晴,呂慧,王燕,等.三維適形放療聯合肝動脈栓塞化療治療原發性肝癌療效的Meta分析[J].疑難病雜志,2009,8(12)：718-721.

[11]張耀偉,張勇,凌志海,等.三維適形放療聯合TACE與單純TACE治療肝癌療效的meta分析[J].南方醫科大學學報, 2009,29(12)：2514-2516.

[12]居小萍,張曉青,肖作平,等.三維適形放射治療原發性肝癌 65例療效分析[J].中國腫瘤,2007,16(9)：735-737.

[13]朱小東,梁世雄,王安宇,等.原發性肝癌伴門脈癌栓的大分割三維適形放療效果分析[J].中華放射腫瘤學雜志,2005,14 (6)：476-478.

[14]寧雪堅,于洪波,馮獻斌,等.三維適形放療治療原發性肝癌伴門靜脈癌栓的療效及預后因素分析[J].南方醫科大學學報, 2010,30(9)：2196-2198.

[15]Cheng JC,Wu JK,Huang CM,etal.Radiation-induced liver disease after three-dimensional conformal radiotherapy for patientswith hepatocellular carcinoma：dosimetric analysis and implication[J]. Int JRadiat Oncol Biol Phys,2002,54(1)：156-162.

[16]Cheng JC,Wu JK,Lee PC,et al.Biologic susceptibility of hepatocellular carcinoma patients treated with radiotherapy to radiationinduced liver disease[J].Int JRadiat Oncol Biol Phys,2004,60 (5)：1502-1509.