脾小B細胞淋巴瘤的臨床病理特征、細胞遺傳學和分子研究進展

王學文 綜述

脾邊緣帶淋巴瘤(splenic marginal zone lymphoma,SMZL)是由小淋巴細胞組成的脾B細胞新生物，小淋巴細胞環繞和取代脾白髓生發中心，正常的濾泡套區消失，并與包含分散的、轉化原始細胞的周圍(邊緣)帶融合。小和較大的細胞兩者總是浸潤紅髓。脾門淋巴結和骨髓(BM)常受累。淋巴瘤細胞即絨毛狀淋巴細胞可出現在外周血(PB)中[1]。

邊緣帶解剖上是冠以淋巴細胞套的獨特B細胞區[2]。既往認為該種淋巴瘤病例來源于單核樣/邊緣帶B細胞，包括主要累及結外部位的病例。1992年修正的Kiel分類首次將單核細胞樣B細胞淋巴瘤和黏膜相關淋巴組織淋巴瘤(mucosal-associated lymphoid tissue,MALT)歸入低度淋巴瘤。

最近世界衛生組織(WHO)分類確定邊緣帶B細胞淋巴瘤的3種亞型，即脾B細胞邊緣帶淋巴瘤、結性邊緣帶淋巴瘤和MALT的結外邊緣帶B細胞淋巴瘤。此外，還有2個暫定的實體(亞型)：脾彌漫性紅髓小B細胞淋巴瘤(splenic diffuse red pulp small B-cell lymphoma，SDRPSBCL)和毛細胞白血病變異型(HCLV)[1～3]。這些暫定亞型與SMZL的確切相關仍有待確定，新近Arcaini等[2]認為脾邊緣帶淋巴瘤或許是多頭水蛇(a hydra with many heads)，包含了以上暫定的亞型、脾淋巴瘤/白血病，不能分類的和CD5-陽性脾邊緣帶淋巴瘤[3]。

1 脾邊緣帶淋巴瘤

1.1 臨床特征

SMZL臨床罕見，為淋巴瘤的惰性亞型，占全部淋巴類新生物的<2%[1～5]，但可用以解釋大多數不能分類的CD5-慢性淋巴細胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)病例。循環血液中不同程度地出現絨毛狀淋巴細胞，為血循絨毛淋巴細胞脾淋巴瘤(splenic lymphoma with circulating villous lymphocytes，SLVL)[1]。大多數患者超過50歲，性別發病率相當。臨床表現脾大和貧血相關癥狀，B癥狀罕見。有時可伴自身免疫性血小板減少。骨髓常受累，外周淋巴結腫大和結外浸潤極罕見[1]。1/3的病例可有小量的血清單克隆球蛋白，顯著的高黏度和高γ球蛋白血癥并不常見[1]。該病常呈惰性過程，中位總生存期>10年，但有較多患者可呈較為侵襲的臨床病程[2]。根據3個變量(Hb<12 g/L，乳酸脫氫酶>正常和白蛋白濃度<3.5 g/dL)將患者分成3個預后亞組[6]：低危組(41%)，無上述不利預后因素；中危組(34%)，具有1個不利預后因素；高危組(25%)，具有2或3個不利因素。低、中和高危組5年淋巴瘤生存率分別為88%、73%和50%。其他慢性淋巴樣白血病對化療反應有效，而本病常反應不佳，但對脾切除常有血液學反應，伴長期生存。正如其他惰性B細胞新生物一樣該病亦可轉化為大B細胞淋巴瘤[6～8]。丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)陽性患者對抗病毒治療((干擾素或和利巴韋林)有效[7,9]。不利的臨床預后因子包括腫瘤容量大或不佳的全身狀態。臨床積分系統已有提議，TP53突變病例可顯示侵襲性臨床過程。存在7q缺失和未突變的免疫球蛋白重鏈可變區(immunogloglobulin variable heavy chain region,IGHV)基因的患者伴有不利的轉歸[10]。

另一要點是SMZL合并HCV感染的意義。SMZL與丙肝相關病毒的相關性在南歐已有報道。在意大利監測到255例SMZL患者血清HCV陽性率為19%(49例)。法國作者[11]報道18例SLVL患者與Ⅱ型冷球蛋白血癥和HCV感染相關，有些患者對抗病毒治療有效。

1.2 脾組織學

在脾白髓內小淋巴瘤(“淋巴細胞樣”)細胞的中央帶圍繞或替代反應性生發中心。該帶與具中等大小的(單核細胞樣/邊緣帶樣)細胞和分散的較大原始細胞的外周區域相融合。此后，淋巴瘤進入紅髓并形成斑駁或微結節浸潤，常伸展到竇區。在聚集的淋巴樣細胞中可見分散的組織細胞[12]。在某些淋巴瘤結節內僅含有邊緣帶樣細胞。極少數病例淋巴瘤細胞可顯示不同程度的漿細胞分化。白髓結節中央可存在漿細胞簇。在與自身免疫病(如自身免疫性溶血性貧血)相關的病例漿細胞分化常較顯著。脾門淋巴結可受累，竇呈擴張狀態。肝可受累。受累淋巴結在原先存在濾泡的基礎上還包含模糊的結性浸潤。淋巴瘤細胞主要是小淋巴細胞，類似于脾結節中央所見到的那種細胞，它圍繞和(或)取代生發中心。漿細胞分化必需與淋巴漿細胞淋巴瘤相區分。相反，濾泡型的病例應除外濾泡型淋巴瘤(應區分群集的濾泡和新生物性濾泡)[13]。

1.3 骨髓組織學

SMZL BM累及通常呈間質微結節型，有時見小梁旁浸潤，亦見獨特的竇狀隙內浸潤類型。Boveri等[4]報道120例邊緣帶淋巴瘤研究中BM組織學竇狀隙內浸潤型占SMZL的74%，占結性邊緣帶淋巴瘤(NMZL)的57%。在SMZL中專一的BM竇狀隙浸潤并不常見，而在NMZL中一半以上可測得高比例的竇狀隙浸潤。伴淋巴結病變的SMZL和“真正”的NMZL兩者的生物學和臨床相關仍然存有爭議。竇內淋巴瘤細胞CD20免疫染色較易發現，為有助于識別的征象。

1.4 免疫表型

流式細胞術SMZL表達表面IgM和IgD和表達CD19+、CD20+、CD22+、CD79a+、FMC7+、CD5-、CD10-、CD23-、CD43-、CD123-、CD103-和annexin A1-。在少數病例亞組DBA44、CD11c、CD23和CD5可呈陽性。Cyclin D1/BCL-1并不表達，而BCL-2蛋白呈強表達[14]。cyclinD1缺如和CD5不常表達，有助于除外套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)和CLL。annexinA1缺如可除外毛細胞白血病，CD10和BCL6缺如有助于排除濾泡型淋巴瘤。根據CLL積分系統，大多數SMZL病例的積分范圍為0～2，但CLL未見到此種表型。

1.5 免疫球蛋白基因

SMZL免疫球蛋白重鏈可變區(IGHV)基因研究證實SMZL患者IGHV組分偏向和突變負荷的異質性。59例中IGHV1、IGHV3和IGHV4基因家族分別占序列的30%、56%和14%。最常見的IGHV基因為IGHV1-2(n=12)，IGHV3-23(n=15)，IGHV3-30(n=7)和IGHV4-34(n=5)。25%的病例IGHV未發生突變[15]。

1.6 細胞遺傳學

1.6.1 抗原受體基因 免疫球蛋白重鏈和輕鏈基因有重排，將近半數病例有體細胞高突變。突變和未突變的病例均發現VH1-2偏向，提示該種腫瘤來源于高度選擇的B細胞群體。其他VH基因偏向亦有報道。亦有報道檢測到罕見的克隆內變異，提示突變在進展中。

1.6.2 細胞遺傳學異常 40%的SMZL病例有染色體7q31-32等位基因丟失[1]。已有報道位于7q21的CDK6基因失調，見于涉及該區易位的SLVL的幾例患者。當BCL2重排和t(14；18)缺如時3體3q和一些其他的細胞遺傳學異常亦已有報道。少數SMZL病例報道有CCND1重排、t(11；14)和cyclin D1表達，但這些病例并不排除MCL的可能性。因為SMZL典型病例缺乏cyclin D1表達。T(11；18)易位常見于黏膜相關淋巴組織結外邊緣帶淋巴瘤(MALT)型，但并非SMZL的特征。與其他的B細胞，特別是小B細胞淋巴瘤相比，SMZL有特異的轉錄特征。該種特異的分子信號包括涉及AKT1通路信號級聯的基因和B細胞受體信號[16]。

SMZL最常見的細胞遺傳學異常為7 q缺失和3 q獲得(將近1/3的病例)。其他的細胞遺傳學異常為+3、+5、+9 q、+18和+20 q[14]。有學者[15]將34例SMZL患者寬基因組陣列高分辨比較基因組雜交。拷貝數改變最常涉及染色體7和17(分別為21%和24%)。IGVH基因未突變狀態與(7 q)缺失(del)和(12 q)重復(dup)相關。據SMZL預后積分確定的高危組與del(7 q)和del(17 p)相關。

1.7 SMZL的診斷評估

脾組織學是確診SMZL的金標準。然并非全部患者需采取脾切除作為診療手段，有些病例并不適于手術。聯合骨髓組織學發現和典型的臨床表現和表型可用于SMZL的臨床診斷，因此可避免為了診斷目的作脾切除。鑒別診斷主要與其他小B細胞淋巴瘤/白血病，包括CLL、毛細胞白血病、套細胞淋巴瘤、濾泡型淋巴瘤和淋巴漿細胞淋巴瘤鑒別。BM活檢形態學征象不足以區分其他亞型，還需要免疫表型的輔助。

根據SMZL工作會提議的標準，SMZL最低診斷標準[14]為：脾組織學+“慢性淋巴細胞白血病”免疫表型，積分≤2；或典型的血液和BM形態學+免疫表型+CD20陽性細胞竇內浸潤(如脾組織學不能得到)。然應該強調存在BM竇內浸潤高度提示SMZL，但并非診斷該病，因為類似的BM累及類型也見于其他的低度B細胞淋巴瘤[17]。

2 脾小B細胞淋巴瘤的暫定的亞型

2.1 脾彌漫性紅髓小B細胞淋巴瘤

SDRPSBCL是1種不常見的淋巴瘤亞型，可見單形性小B細胞新生物細胞彌漫累及脾紅髓。占NHL的<1%，占脾切除標本B細胞淋巴瘤約10%[18]。大多數患者超過40歲，并無性別偏向。該新生物亦累及BM竇狀隙和PB，常呈絨毛狀細胞外觀。為確定該實體仍需進行有關它的主要征象和診斷標記的分子研究，應通過相應的研究排除其他脾彌漫生長的任何淋巴瘤/白血病，如CLL、毛細胞白血病(hairy cell leukemia,HCL)、淋巴漿細胞淋巴瘤(LPL)和幼淋細胞白血病(PLL)[18]。確診需要檢查脾臟，純粹的BM竇內累及和PB檢出絨毛淋巴細胞起到提示作用。對懷疑的病例需考慮不能分類的脾B細胞淋巴瘤/白血病[18]。

SDRPSBCL與HCLV之間存在著某種程度的重迭。該兩種實體的新生物細胞DBA44+，常IgG+、IgD-，并常有染色體改變。大B細胞淋巴瘤的罕見亞型亦累及脾和BM兩者的竇狀隙。SDRPSBCL的診斷限于小淋巴細胞組成的惰性淋巴瘤。該亞型又稱為SMZL-彌漫性變異型，類似HCL的淋巴細胞淋巴瘤、伴絨毛淋巴細胞的脾B細胞淋巴瘤(亦用于SMZL和HCLV)、伴多數嗜堿性絨毛淋巴細胞的脾紅髓淋巴瘤[18,19]。

2.1.1 臨床特征 SDRPSBCL是白血病性新生物，淋巴細胞增多一般相對低。幾乎全部患者常呈巨脾。血小板減少和白細胞減少常見，單核細胞不減少，貧血較罕見。B癥狀不常見。少數患者有皮膚浸潤，初診時表現皮膚紅斑和癢疹。副蛋白血癥未見報道。全部病例診斷時臨床Ⅳ期，有脾、BM和PB累及。外周淋巴結累及僅罕見報道。該病為惰性而不能治愈的疾病，脾切除后反應良好。

2.1.2 形態學 PB存在類似于SMZL所見的絨毛淋巴細胞。BM竇狀隙浸潤常見，偶而作為唯一的發現。可伴有間質和結節狀浸潤。正如在SMZL中淋巴樣濾泡未見報道。脾紅髓彌漫累及，和存在脾紅髓索和竇狀隙兩者浸潤。特征性竇狀隙淋巴瘤細胞聚集，偶爾由腫瘤細胞排列成假(偽)竇。與SMZL相反，腫瘤缺乏濾泡替代、雙相細胞學或邊緣帶浸潤。新生物浸潤由小到中等大小的淋巴細胞單形細胞群體所組成，核圓而規則，小囊狀染色質，偶有清晰小的核仁，伴分散核仁的原始細胞。腫瘤細胞有蒼白或少量胞質，具漿細胞樣特征，但缺乏其他漿細胞樣分化的征象，如胞質表達Ig或CD38。耐酒石酸鹽酸性磷酸酶(TRAP)染色陰性。

2.1.3 免疫表型 特征為CD20+、DBA44+、IgG+、IgD-、Annexin A1-、CD25-、CD5-、CD103-、CD123-、CD11c-、CD10-、CD23-[14]。IgD+病例可以見到類似的征象。亦有報道IgM+IgG±、CD103+和CD11c+的病例，和不常見的CD5和CD123表達[19]。

2.1.4 細胞遺傳學 大多數病例隱藏IGHV基因體細胞高突變的相對低負荷。在SMZL患者未見到VH1.2基因偏向。VH3-23和VH4-34過度表達見于HCL[14]。復雜的細胞遺傳學改變，包括涉及PAX5和IGH基因的t(9；14)(p13；q32)在該病患者中已發現，但并無7q缺失和t(11；14)。頻繁的TP53改變，伴p53表達增加。其他作者報道常無任何細胞遺傳學異常和偶見7q缺失的病例[14]。

Traverse-Glehen等[19]最近報道37例該實體的病例，主要為老年男性，表現淋巴細胞中度增多和脾大，無全血細胞減少。12例獲脾切片，組織學顯示白髓萎縮和充血的紅髓內單形性彌漫性淋巴瘤浸潤。BM浸潤見于間質和竇狀隙內。外周血見到特征性嗜堿性絨毛狀淋巴細胞。

2.2 毛細胞白血病變異型

HCL-v為罕見的B細胞白血病，包含在B慢性淋巴增殖性疾病，類似于經典的HCL，但顯示變異的“細胞血液學的”特征(即白細胞增多、存在單核細胞、顯著核仁的細胞、原始或曲核的細胞和(或)缺乏周圍粗毛的外形)，變異的免疫表型[缺乏CD25、膜聯蛋白(annexin)-A1或TRAP]對常規的HCL治療耐藥(即對克拉屈濱缺乏突出的反應)，又稱HCL的幼淋細胞變異型[18]。這些病例不再考慮與HCL有生物學相關。HCL-v病例占HCL的10%，每年發生率將近0.03/100 000[20]。中數年齡顯示老年患者罹患，男性稍占優勢[21]。HCL-v病例在亞洲已有報道，HCL-v可能比HCL更為常見。

2.2.1 臨床特征 典型表現HCL-v的患者征象和癥狀與脾大(明顯)和血細胞減少相關。白細胞增多為恒見的征象，通常白細胞數>10×109/L，平均白細胞數約35×109/L，而半數患者存在血小板減少，貧血約占1/4[21]。無粒、單核細胞減少，單核細胞絕對數典型的在正常范圍內，即所謂的無單核細胞減少(monocytopenia)的血細胞減少。累及脾、BM和PB，但肝大和淋巴結腫大相對不常見[21]。罕見累及其他實體組織。中位生存期為9年，42%的患者死因與惡性病變無關[21]。

2.2.2 形態學 循環的HCL-v細胞容易出現在外周血涂片上，循環細胞顯示形態學特征為中等大小，介于幼淋細胞和毛細胞之間。雖然亦有幾種其他的形態學亞型(原始的、曲核的)的報道[20]，核的特征范圍從幼淋細胞突出的中央核仁，濃集的染色質到核型高度不規則，分散的染色質。胞質特征可變，典型的有毛狀突起。轉化為曲核的大細胞，所謂曲核HCL病例已有報道[21]。不像經典的HCL，HCL-v沒有顯著的網狀纖維增生BM能抽吸得到。HCL-v浸潤很不醒目，為了觀察浸潤的類型和程度常常需要免疫組化染色來加以識別。最近發現獨特地專一浸潤竇狀隙[22]。不像經典的HCL，HCL-v細胞化學染色TRAP為弱陽性到陰性[20,21]。

脾組織學呈紅髓累及的類型，類似于HCL和脾彌漫性紅髓淋巴瘤，其脾紅髓彌漫性累及和擴展，導致白髓濾泡的閉鎖或缺如。可見白血病細胞充滿擴張的竇狀隙和紅髓細胞湖。肝累及以門脈區和竇狀隙兩者浸潤為特征。最近的資料提示BM活檢幾近專一地偏向于竇狀隙浸潤[21]。將近1/5的HCL-v病例IGHV無體細胞高突變的證據[22]。

2.2.3 免疫表型 呈成熟B細胞的免疫表型，表達B細胞抗原CD11c和CD103，但不像典型的HCL細胞，HCL-v細胞不表達CD25[2]。亦具有HCL的許多免疫表型和免疫組化(IHC)特征。雖然HCL-v細胞缺乏幾種關鍵性的HCL抗原，通常包括CD25、Annexin A1、TRAP-IHC、CD123和HC2[20,21]。HCL-v陽性標志包括DBA44、全B細胞抗原、CD11c、亮的單型表面免疫球蛋白(IgG更多見)、CD103和FMC7[21,23]。

2.2.4 細胞遺傳學 無已知特異的細胞遺傳學改變。在某些病例證實存在14q32或8q24和TP53缺失的復雜細胞遺傳學異常[21]。

2.2.5 預后和預示因素 該病患者呈惰性過程，長期生存。HCL-v患者對IFN-(或嘌呤類似物(去氧助間型霉素和克拉屈濱)缺乏HCL典型反應[20]。最近初步研究提示單克隆抗體治療(利妥昔和抗CD22免疫毒素)高度有效[20]。此外，脾切除后獲得較好的臨床反應，血細胞減少消除[20]。

3 脾淋巴瘤/白血病，未能分類的

該類病例的特點為孤立的脾大，無BM、PB或外周淋巴結累及。脾組織學顯示微結節型，無邊緣帶分化。有些不能分類的病例具有潛在的特性，可由其細胞遺傳學異常(如BCL3或CDK6易位)來確定[24]。

4 CD5-陽性的脾邊緣帶淋巴瘤

Baseggio等[25]報道24例CD5陽性，t(11；14)陰性的脾邊緣帶B細胞淋巴瘤，經血液FCM研究和脾切片免疫組化染色證實。CD5+和CD5-的脾邊緣帶B細胞淋巴瘤(42例)生物學征象未顯示不同。核型改變(如7q缺失，三體3，三體18)和IGHV偏向(即VH1-2)類似。主要差別是診斷時CD5陽性組較高的淋巴細胞數(8.15×109/L比3.90×109/L，P=0.005)和更常見BM彌漫性浸潤(34%比8%，P=0.03)。CD5陽性組觀察到更多的IGHV突變狀態(80%比54.5%，P=0.11)。未發現轉歸與CD5表達有相關的顯著性差異。作者認為CD5陽性SMZL并非偶然的發現，其發生率占SMZL的25%。是不是構成SMZL真實的亞組將需要更多病例的細胞遺傳學和分子研究。

邊緣帶淋巴瘤常用作任何未能分類的脾小B細胞淋巴瘤的廢紙簍。對于澄清惰性脾B細胞淋巴瘤的邊緣病例，確立新的脾淋巴瘤實體需依賴BM組織學聯合流式細胞術，以獨特的表型表達和(或)外周血細胞學特征，來建立SMZL可靠和可復制的診斷和遺傳學/分子標記[1,2]。

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