糖原合成酶激酶3在阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制中的作用

盛建華 李春波

糖原合成酶激酶3在阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制中的作用

盛建華 李春波

大量研究報(bào)告顯示，糖原合成酶激酶-3（glycogen synthase kinase 3，GSK3）在阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用。AD患者存在GSK3活性的增強(qiáng)和水平的提高。細(xì)胞培養(yǎng)、無脊椎動物和哺乳類動物模型研究發(fā)現(xiàn)，GSK3活性增強(qiáng)導(dǎo)致tau的過度磷酸化、Aβ產(chǎn)生的增加、學(xué)習(xí)和記憶能力的缺損，同時(shí)伴有神經(jīng)退行性變。GSK3抑制劑能防止AD轉(zhuǎn)基因動物tau的過度磷酸化，使得GSK3抑制劑有望用于預(yù)防和治療AD。

糖原合成酶激酶3 阿爾茨海默病 tau蛋白質(zhì)類 β-淀粉樣蛋白

阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床上以進(jìn)行性記憶障礙和后天獲得的知識喪失，直至最后喪失生活能力為特征，其主要病理改變?yōu)榘麅?nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)和胞外與活化的小膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)的β淀粉樣蛋白（beta amyloid protein，Aβ）沉積形成的老年斑。神經(jīng)纖維纏結(jié)由胞內(nèi)異常過度磷酸化的tau蛋白形成，而Aβ是淀粉樣蛋白前體（β-amyloid precursor protein，APP）在一些裂解酶的作用下裂解產(chǎn)生的胞外片斷［1］。已有大量研究發(fā)現(xiàn)，糖原合成酶激酶3（glycogen synthase kinase 3，GSK3）在AD的發(fā)病中起著至關(guān)重要的作用，GSK3與學(xué)習(xí)和記憶能力的損害、過度磷酸化tau蛋白、增加APP裂解成Aβ、大腦局部的炎癥反應(yīng)等有關(guān)。本文回顧了GSK3在AD發(fā)病機(jī)制中的作用。檢索策略與選擇標(biāo)準(zhǔn)：主題詞為GSK3和AD，檢索近20年P(guān)ubmed上收錄的論文。

1 GSK3與細(xì)胞信號通路

GSK3包含2個(gè)同工異構(gòu)體，糖原合成酶激酶3α（GSK3α，19號染色體編碼）和糖原合成酶激酶3β（GSK3β，3號染色體編碼），是兩個(gè)不同基因的表達(dá)產(chǎn)物，但兩者氨基酸序列有85%的相似性，特別是催化區(qū)域的相同程序高達(dá)98%，二者主要區(qū)別是GSK3α有個(gè)富含甘氨酸的N末端［2］。研究發(fā)現(xiàn)磷酸化GSK3α的第21位絲氨酸和GSK3β的第9位絲氨酸可以抑制GSK3α和GSK3β的活性［3］。近年來報(bào)道GSK3β上游存在多種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶可以催化GSK3β的第9位絲氨酸磷酸化，如P70S6激酶、P90Rsk、Akt/蛋白激酶B、蛋白激酶C的某些亞型、蛋白激酶A等。這種磷酸化抑制又可被蛋白磷酸酯酶2A去磷酸化而恢復(fù)活性。

GSK3是一種廣泛分布的、結(jié)構(gòu)活性的、比咯氨酸導(dǎo)向的絲氨酸/蘇氨酸類激酶，參與多種細(xì)胞加工過程，包括葡萄糖代謝、基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞凋亡、微管的穩(wěn)定性等。對老鼠動物模型的研究發(fā)現(xiàn)，GSK3同工酶具有組織相關(guān)特異性生理功能，GSK3β基因敲除鼠在胚胎時(shí)期即死亡，而GSK3α基因敲除鼠表現(xiàn)為糖耐量的增加、肝糖原儲存增加和胰島素敏感［4］。

至少有兩條細(xì)胞信號通路調(diào)節(jié)GSK3的活性，為胰島素和Wnt信號通路，兩者都對GSK3的活性產(chǎn)生負(fù)調(diào)節(jié)。①GSK3的磷酯酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3-K）信號通路：胰島素作用于靶細(xì)胞，激活下游的PI3-K，PI3-K活化Akt/蛋白激酶B，后者磷酸化GSK3α的第21位絲氨酸和GSK3β的第9位絲氨酸，從而抑制GSK3的活性［5］。②GSK3是Wnt信號通路中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)：Wnt信號通路最終導(dǎo)致由T細(xì)胞因子/淋巴增強(qiáng)因子（TCF/LEF）家族引起的基因轉(zhuǎn)錄。在細(xì)胞水平，Wnt調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、細(xì)胞形態(tài)、運(yùn)動和凋亡。當(dāng)沒有上游的Wnt信號時(shí)，活化的GSK3與β-連環(huán)蛋白、APC（adenomatous polyposis coli，APC）蛋白形成一個(gè)復(fù)雜的多蛋白復(fù)合物，從而降解β-連環(huán)蛋白。當(dāng)細(xì)胞接收到Wnt信號后，GSK3即失活，β-連環(huán)蛋白去磷酸化從而不被降解。去磷酸化的β-連環(huán)蛋白在胞質(zhì)中聚集并被運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞核內(nèi)，從而引起TCF/LEF調(diào)控的下游蛋白轉(zhuǎn)錄表達(dá)［6］。

2 GSK3與AD

大量研究證實(shí)，GSK3在AD發(fā)病中起著關(guān)鍵性的作用。無論家族性還是散發(fā)性的AD，GSK3與疾病的標(biāo)志性病理變化密切相關(guān)，GSK3直接參與了Tau蛋白的過度磷酸化、記憶損害、Aβ過量產(chǎn)生和炎性反應(yīng)。GSK3還減少了乙酰膽堿的合成，與AD患者的膽堿能缺陷相一致。而且，GSK3是一個(gè)調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵因子，因此可能直接導(dǎo)致了AD患者的神經(jīng)元的丟失。

一些研究發(fā)現(xiàn)GSK3存在于營養(yǎng)不良的軸突和神經(jīng)纖維纏結(jié)中，活化的GSK3存在于纖維發(fā)生纏結(jié)前的神經(jīng)細(xì)胞中。Leroy等［7］通過免疫印跡法，測得AD額葉皮質(zhì)的GSK3的213位點(diǎn)酪氨酸被磷酸化，表明GSK3活性增加。Blalock等［8］報(bào)道AD患者海馬區(qū)GSK3表達(dá)上調(diào)，Pei等［2］報(bào)道AD大腦的突觸小體上清液中GSK3水平增加但未發(fā)現(xiàn)活性增強(qiáng)。Hye等［9］報(bào)道，在AD和輕度認(rèn)知功能損害（mild cognitive impairment，MCI）患者的外周淋巴細(xì)胞中，GSK3表達(dá)上調(diào)。Forlenza等［10］報(bào)道，在AD及MCI患者的血小板中，絲氨酸-9磷酸化的GSK3β量減少，與GSK3β總量的比值降低，說明GSK3β活性增強(qiáng)。Mateo等［11］提出，GSK3啟動子的多態(tài)性是晚發(fā)AD的危險(xiǎn)因素，與GSK3的表達(dá)改變有關(guān)。上述報(bào)道提示，AD中存在GSK3的表達(dá)增高和活性增強(qiáng)。

遺傳和流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在AD中，可通過改變上游Wnt信號和胰島素信號通路的中間產(chǎn)物去除對GSK3活性的抑制。低密度脂蛋白相關(guān)受體（LRP6）是一個(gè)Wnt信號的共受體，目前被認(rèn)為是ApoE4陰性的晚發(fā)AD患者的危險(xiǎn)基因，提示混亂的Wnt信號在AD的病理中起了作用。另外，Biessels等［12］報(bào)道AD與糖尿病和胰島素抵抗有關(guān)，有兩篇報(bào)道發(fā)現(xiàn)胰島素信號的一些基因位于AD的易感位點(diǎn)。

3 GSK3和記憶［13］

抑制Wnt或PI3-K信號可損害長時(shí)程增強(qiáng)，強(qiáng)烈提示GSK3與學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)。GSK3為Wnt和PI3-K信號通路負(fù)調(diào)節(jié)，抑制野生型鼠的GSK3β可誘導(dǎo)長時(shí)程增強(qiáng)，提示GSK3β可能調(diào)節(jié)Wnt或PI3-K信號通路對于長時(shí)程增強(qiáng)的作用。相一致的報(bào)道有，過度表達(dá)GSK3β的老鼠可阻住誘導(dǎo)長時(shí)程增強(qiáng)并引起空間學(xué)習(xí)能力的損害。GSK3β抑制劑可阻斷長時(shí)程抑制，而在長時(shí)程抑制期間GSK3β的活性是增高的。因此，可以認(rèn)為GSK3β在記憶的形成過程中起著關(guān)鍵的作用。

許多GSK3下游底物與突觸重塑有關(guān)，而突觸重塑是記憶形成中建立適當(dāng)聯(lián)系的關(guān)鍵過程。GSK3可促進(jìn)肌動蛋白和微管蛋白的裝配，這一過程是記憶形成過程中突觸重組所需要的。可以推斷，在AD，GSK3活性增強(qiáng)，抑制長時(shí)程增強(qiáng)同時(shí)伴有神經(jīng)元的丟失，造成記憶損害并促進(jìn)疾病的發(fā)展。

4 GSK3和tau的磷酸化

無論tau是否被預(yù)磷酸化，在神經(jīng)退行性變的活體外和細(xì)胞培養(yǎng)模型中，都能被GSK3α和GSK3β過度磷酸化，提示GSK3是在活體中形成神經(jīng)纖維纏結(jié)的重要激酶。GSK-3β能在大多數(shù)AD相關(guān)位點(diǎn)磷酸化tau蛋白，Liu等［14］報(bào)道GSK-3β可磷酸化tau（441）的Thr-181、Ser-199、Ser-202、Thr-205、Thr-212、Ser-214、Thr-217、Thr-231、Ser-396、Ser-404等位點(diǎn)。雙基因突變過度表達(dá)tau和GSK3的果蠅表現(xiàn)出神經(jīng)元的損傷和tau的病理變化。敲除了tau基因的GSK3過度表達(dá)鼠，其GSK3誘導(dǎo)的海馬退行性變和學(xué)習(xí)能力受損減輕，提示GSK3的毒性作用減少［15］。

胰島素短暫增加人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中的tau磷酸化，但接著表現(xiàn)為tau磷酸化降低，與GSK3的活化和隨后的抑制相聯(lián)系。Dickkopf（一種Wnt信號的負(fù)調(diào)節(jié)因子）可通過激活GSK3而促進(jìn)tau磷酸化和神經(jīng)退行性變，而Dickkopf在AD中是上調(diào)的［16］。突變早老蛋白1（presenilin-1，PS-1）與GSK3β和tau結(jié)合在一起，與家族性AD有關(guān)的PS-1與GSK3β結(jié)合后可有效增加tau的磷酸化。PS-1可通過PI3-K/Akt信號使GSK3失活而阻止tau磷酸化和細(xì)胞凋亡。有趣的是，家族性AD的突變PS-1可抑制PS-1依賴的PI3-K/ Akt信號，促進(jìn)GSK3活性并導(dǎo)致tau過度磷酸化。這是一個(gè)潛在的發(fā)病機(jī)制，即家族性AD突變通過繼發(fā)的GSK3活性增強(qiáng)加速疾病的進(jìn)展。

5 GSK3與Aβ的產(chǎn)生［17］

GSK3α而非GSK3β，可以調(diào)節(jié)APP的裂解，增加Aβ的產(chǎn)生。將神經(jīng)元暴露于Aβ，可以通過抑制PI3-K信號而增加GSK3β的活性。在此情況下，盡管GSK3β活性增強(qiáng)不是疾病的始發(fā)因素，但無論是家族性AD還是散發(fā)性AD，增加GSK3活性可增加Aβ的產(chǎn)生、Tau的過度磷酸化和神經(jīng)元的退行性變化。胰島素信號可能通過抑制GSK3β活性對APP以及淀粉樣蛋白的加工產(chǎn)生有益的影響。胰島素增加Aβ蛋白酶、胰島素降解酶的表達(dá)和增加α分泌酶的分泌，導(dǎo)致α分泌酶裂解APP而不產(chǎn)生淀粉樣蛋白病變。

6 GSK3與炎癥反應(yīng)

目前認(rèn)為，炎癥反應(yīng)也是AD的發(fā)病機(jī)制之一。在AD病人，老年斑周圍聚集著小膠質(zhì)細(xì)胞，大腦中炎癥調(diào)節(jié)因子也增加。在外周，調(diào)節(jié)GSK3活性在炎癥細(xì)胞的分化、炎癥細(xì)胞的遷移和分泌前炎癥細(xì)胞的活化中起著關(guān)鍵性的作用。但是，在以小膠質(zhì)細(xì)胞為主要調(diào)節(jié)的大腦炎癥反應(yīng)中，人們對GSK3的功能還知之甚少。有人推測，在AD腦中，GSK3調(diào)節(jié)紊亂，可能影響到大腦炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的神經(jīng)毒性炎癥調(diào)節(jié)因子增加，從而使周邊神經(jīng)元受損，加速神經(jīng)退行性變的過程。但也有人提出，小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的炎癥調(diào)節(jié)因子如TNF-α、TL-6和IL-1β，通過信號級聯(lián)放大激活GSK3β、cdk、5ab1激酶，滅活磷酸酶類PP1，導(dǎo)致tau蛋白的過度磷酸化和聚集［18］。

7 GSK3與神經(jīng)元的凋亡［19］

在AD尸檢中觀察到凋亡通路產(chǎn)生的激活和分離蛋白，說明AD神經(jīng)元的死亡與凋亡機(jī)制有一定的關(guān)聯(lián)，但具體機(jī)制尚不清楚。GSK3有促進(jìn)神經(jīng)元凋亡的作用。一些外界刺激，如Aβ、熱休克等可以通過增加GSK3的活性引起細(xì)胞凋亡。而GSK3的抑制劑SB-216763以及FART-1（細(xì)胞內(nèi)生型的天然GSK3抑制劑）可以保護(hù)由抑制細(xì)胞存活因子PI3激酶誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。雖然GSK3促進(jìn)細(xì)胞凋亡的機(jī)制尚不清楚，但GSK3可能是凋亡前蛋白caspase-3的上游。GSK3還可以通過磷酸化減少轉(zhuǎn)錄因子CPEB與DNA結(jié)合，從而抑制其轉(zhuǎn)錄活性，而轉(zhuǎn)錄因子CPEB在長期記憶的形成、細(xì)胞凋亡以及突觸重塑方面起著重要的作用。可以推測，GSK3活性的異常升高誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡、神經(jīng)突觸可塑性損傷等均可能與AD的部分病理機(jī)制相關(guān)。

8 GSK3抑制劑與AD

鑒于GSK3在AD的發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用，目前認(rèn)為GSK3抑制劑可能是一種極有前景的治療AD的途徑［20］。GSK3抑制劑鋰鹽在這方面已有較多的報(bào)道。Engel等［21］報(bào)道，對FTDP-17tau和GSK3β過度表達(dá)的老鼠予以鋰鹽治療，能阻住tau蛋白過度磷酸化和神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成，但不能逆轉(zhuǎn)已形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)。Mendes等［22］報(bào)道，鋰鹽能降低老鼠丘腦神經(jīng)元GSK3β的mRNA水平。一些研究表明鋰離子能通過抑制GSK3的活性來干擾APP的γ裂解進(jìn)而有效阻止Aβ的積累，GSK3α和GSK3β都會受到鋰的抑制。除了鋰鹽以為，最近還研制了一些新的抑制劑。Sereno等［23］報(bào)道，NP12（thiadiazolidinones，TDZD）作為一種非ATP競爭的GSK3β抑制劑，治療過度表達(dá)APP和tau的轉(zhuǎn)基因鼠，可以降低tau的磷酸化水平，減少Aβ的積累和老年斑相關(guān)的星形細(xì)胞增殖，保護(hù)內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)和海馬CA1區(qū)神經(jīng)元的死亡，防止記憶缺損。TDZD并未顯示出對其他蛋白激酶PKA、PKC、CK2及CDK等的抑制作用，避免了GSK3抑制劑可能致癌變的不良反應(yīng)，使其成為最有開發(fā)前景的治療AD的新藥之一。

9 小結(jié)

現(xiàn)在已有大量證據(jù)證實(shí)了GSK3在AD發(fā)病機(jī)制中的作用，細(xì)胞生理、流行病學(xué)研究、遺傳研究均提示AD患者存在GSK3活性的增強(qiáng)或蛋白水平的提高。可能的假設(shè)是：各種因素直接或間接改變胰島素信號通路、Wnt信號通路或其他通路，從而調(diào)節(jié)對GSK3絲氨酸和絡(luò)氨酸位點(diǎn)的磷酸化，最后使GSK3活性得以增強(qiáng)。

AD的細(xì)胞培養(yǎng)、無脊椎動物和哺乳類動物模型研究發(fā)現(xiàn)，GSK3活性增強(qiáng)導(dǎo)致tau的過度磷酸化、Aβ產(chǎn)生的增加、學(xué)習(xí)和記憶能力的缺損，同時(shí)伴有神經(jīng)退行性變。更為重要的是GSK3抑制劑能逆轉(zhuǎn)AD轉(zhuǎn)基因動物（過度表達(dá)APP和tau的基因突變）的病理變化，使得GSK3抑制劑成為治療AD的一個(gè)極有希望的新途徑，這也是目前GSK3在AD中的作用成為研究熱點(diǎn)的原因所在。

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Role of glycogen synthase kinase-3 in the pathogenesis of Alzheimer's disease

Jian Hua SHENG*，Chun Bo LI
Shanghai Mental Health Center，Shanghai Jiao Tong Univerisity School of Medicine，Shanghai 200030，China
*Correspondence：sjh-lyl@263.net

Multiple reports suggest that glycogen synthase kinase-3(GSK3)plays an important role in the pathogenesis of Alzheimer's disease(AD).The level and enzymatic activity of GSK3 is elevated in AD.Cell culture studies and animal model studies with both invertebrates and mammals find that over-activity of GSK3 causes hyper-phosphorylation of the tau protein，increased production of β-amyloid，learning and memory impairments，and associated neurodegeneration.GSK-3β inhibitors prevent tau hyper-phosphorylation in AD transgenic animals so they are of potential use in the prevention and treatment of AD.

Glycogen synthase kinase-3;Alzheimer's disease;tau Proteins;Beta amyloid protein

10.3969/j.issn.1002-0829.2011.04.008

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心200030。通信作者：盛建華，電子信箱sjh-lyl@263.net