晚期結直腸癌的內科治療

李毅俊，孫偉芬

(福建省泉州市中醫院腫瘤科，福建 泉州 362000)

結直腸癌(colorectal cancer，CRC)包括結腸癌和直腸癌，它的發生是一個多因素、多步驟的過程，是由很多因素相互作用的結果，是人類主要的惡性腫瘤之一。在我國其發病率已排到第3位，致死率排第5位，在惡性腫瘤中死亡率已上升到第2位，且隨著生活水平的不斷提高而不斷增加［1］。如果患者能早期診斷，癌細胞僅僅侵犯到粘膜層，這種早期結直腸癌的5年生存率高達90%，如果有相鄰組織和淋巴結轉移，其5年生存率可降到67%，如果腫瘤有遠處器官轉移，這種晚期結直腸癌(metastatic colorectal cancer，mCRC)患者的5年生存率僅為8%［2］。

1 mCRC標準化治療方案

以前，mCRC有效治療藥物僅限于5－氟尿嘧啶(5－FU)，后來研究表明5－FU聯合甲酰四氫葉酸鈣(LV)也取得了較好的治療效果，中位生存期為10－12個月。還有2種化療藥(伊立替康、奧沙利鉑)在治療mCRC中也取得了理想的結果。伊立替康可單獨應用于5－FU耐藥的mCRC，而且伊立替康聯合5－FU較單獨應用5－FU效果要好，其中藥物應答率(RR)分別為34.8%和21.9%(P＜0.005)，中位生存期(OS)分別為17.4 個月和14.1 個月(P=0.03)［3］。

奧沙利鉑無論是單用或與5FU/LV(5－FU聯合甲酰四氫葉酸鈣)聯用都顯示了很好的療效，且奧沙利鉑、氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸鈣方案(FOLFOX4)優于5FU/LV，其中 RR 值分別為 50.7% 和 22.3%(P＜0.001)，但是兩者中位生存期(OS)分別為16.2個月和14.7個月(P=0.12)，在統計學上兩者之間沒有差別，這可能是因為大部分的患者把奧沙利鉑作為2線化療藥物。Cunningham等人一項研究mCRC治療方案的隨機對照試驗也表明，FOLFOX4與5FU/LV相比能顯著提高 RR 值(54.1%和 29.8%，P＜0.0001)，然而 OS值分別為 27.3%和 24.8%，無統計學差異［4］。Koopman M等人對820名mCRC患者隨機分為2組，A組首先給予卡培他濱，把伊立替康作為2線用藥，B組給予卡培他濱聯合伊立替康化療，或卡培他濱聯合奧沙利鉑，B組較A組RR值顯著提高(41%和20%，P=0.0001)，但是 OS 值(17.4 個月和16.3 個月，P=0.328)沒有顯著差異［5］。Goldberg RM等人的研究表明，FOLFOX4在治療mCRC的效果明顯好于伊立替康聯合5FU/LV，同時也優于伊立替康聯合奧沙利鉑，他們的中位生存時間分別是19.5個月、15.0個月和17.4個月［6］。然而Colucci G等人比較伊立替康聯用5FU/LV與奧沙利鉑聯用5FU/LV治療mCRC，結果顯示兩方案在RR值和OS值都沒有統計學差異，即兩者療效是相同的［7］。

2 mCRC的靶向治療藥物

2.1 表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑:EGFR是一種跨膜蛋白受體，在與配體結合后，能將細胞外的信號傳遞細胞內，從而激活細胞內的某種蛋白激酶引起自身磷酸化，這種磷酸化可能導致腫瘤細胞的復制、封閉凋亡系統、加快腫瘤細胞侵潤和轉移。

西妥昔單抗和帕尼單抗是直接作用在EGFR的單克隆抗體，它單用或聯合伊立替康應用都取得了很好的療效。對免疫組化證實EGFR表達陽性的mCRC患者，西妥昔單抗、氟尿嘧啶、亞葉酸和伊立替康聯合用藥的效果顯著優于不加用西妥昔單抗治療的患者。其中 RR 值分別為 46.9%和 38.7%(P=0.0038)，無進展生存期(PFS)分別為8.9個月和8.0個月(P=0.0479)［8］。然而，Van Cutsem E等人對540名患者研究后表明，西妥昔單抗、氟尿嘧啶、亞葉酸和伊立替康聯合用藥的效果不僅僅取決于腫瘤細胞EGFR是否表達，還與K－RAS基因有關，聯合用藥對K－RAS突變效果好，而對野生型K－RAS的患者是無明顯好處的。Bokemeyer C等人對338名mCRC患者進行隨機分組研究后也表明，對EGFR表達陽性的患者給予西妥昔單抗、氟尿嘧啶、亞葉酸和伊立替康聯合用藥的效果顯著優于其他方案［9］。

綜上所述，使用EGFR抑制劑治療mCRC患者效果明顯優于沒有聯合EGFR抑制劑的患者，但應限用于野生型K－RAS的患者。

2.2 血管內皮生長因子(VEGF)抑制劑:研究表明，VEGF控制腫瘤血管生長中發揮著關鍵的作用，VEGF抑制劑能增強放療效果、增加藥物的敏感性等，是治療MCRC的新的關鍵靶點。

貝伐珠單抗是人工合成的VEGF抑制劑，2004年就被美國及歐州確定為治療MCRC一線用藥。Kabbinavar F等人一項隨機對照臨床研究表明，貝伐珠單抗聯合5FU/LV較單用5FU/LV效果好，其中RR值分別為40%和17%，PFS值分別為9個月和5.2個月，OS值分別為 21.5 個月和 13.8 個月［10］。Kabbinavar FF等人一項Ⅱ期臨床試驗也得出貝伐珠單抗聯合5FU/LV效果優于單用5FU/LV，能明顯延長mCRC患者生存期及改善生活質量。Sobrero A等人對209名mCRC患者給予貝伐珠單抗聯合FOLFIRI(氟尿嘧啶、亞葉酸和伊立替康聯合用藥)方案治療，和單用FOLFIRI方案比較沒有發現顯著的毒性反應，在完成實驗的患者中，有8名患者腫瘤細胞的到控制，評價為完全緩解，有111名患者評價為部分緩解，療效好于不加用貝伐珠單抗治療的患者［11］。

近年來，K－RAS基因在靶向藥物聯合化療藥治療中的作用越來越引起人們的關注。Grothey A等人研究后表明，貝伐單抗僅對K－RAS基因突變的mCRC患者能明顯延長PFS和OS，改善患者生活質量，對野生型K－RAS基因的患者效果不明顯。

2.3 聯合EGFR和VEGF抑制劑:EGFR和VEGF抑制劑兩者單獨應用時都得到了理想的結果，如果將兩者聯合應用將會是什么結果呢?最近，Tol J等人就將EGFR和VEGF抑制劑聯合用于治療mCRC，卻得到了意外的結果。他們將755名患者隨機分為2組，A組聯合應用西妥昔單抗、卡培他濱、奧沙利鉑和貝伐單抗，B組聯用卡培他濱、奧沙利鉑和貝伐單抗，聯用兩者生物制劑的A組較B組療效差，其中PFS值分別為9.4個月和10.7個月，且A組的不良反應多，且生活質量明顯差于B組。Hecht JR等人一項Ⅲ期臨床試驗表明，帕尼單抗聯合貝伐單抗、伊立替康、奧沙利鉑效果差于貝伐單抗、伊立替康、奧沙利鉑治療mCRC，其中PFS值分別為10個月和11.4個月［12］。總之，前面的試驗證明兩種靶向藥物聯合治療MCRC效果差于單用其中一種藥，具體機制還不是很清楚，需要以后更多的研究去驗證。

3 討論

在過去幾十年里，mCRC患者的治療方案已經發生了很大的改變，從單一的化療到聯合化療再到聯合靶向藥物治療，患者的生存時間和生活質量都等得到明顯延長和改善。但是患者的花費和毒性反應也隨著增加，這就給我們廣大醫務工作者提出了一個難題，既要發展個性化治療，又要盡量減少患者的花費，減輕患者生理和心理負擔。雖然目前還沒有一個統一的治療mRCR方案，但是目前相關治療藥物在飛速發展，這就都有待于要我們以后去研究、去探索最優的方案。

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