卡絡磺鈉片的處方工藝研究

聶延君，羅永煌，田朋鑫，劉艷玲

（西南大學藥學院，重慶 400715）

卡絡磺鈉（carbazochrome sodium sulfonate）是卡巴克洛的衍生物，最早由日本田邊制藥株式會社研制成功[1]，水溶性較卡巴克洛強，具有良好的止血效果，是新一代的全身性止血藥物。該藥用于消化道、呼吸道、泌尿系統、婦產科等疾病的出血，還可用于外傷和手術出血的預防與治療[2]。目前，日本該藥的片劑、散劑和顆粒劑上市，其原料藥收載于日本藥局方ⅩⅤ版；在我國有片劑[3]和注射劑[4]上市，2005年版及2010年版《中國藥典》均未收載其原料及制劑。卡絡磺鈉為橙黃色結晶性粉末，含水量高達13％～16％，粉碎、過篩均困難，與輔料難以混合均勻，混合粉末顏色不一致，藥片易產生花斑。因此，卡絡磺鈉片的處方、工藝均有待進一步探索和優化，但迄今尚未見相關研究報道。筆者以單因素試驗篩選輔料，正交試驗優化處方，淀粉經干燥失水后與卡絡磺鈉混合粉碎，濕法制粒制備出卡絡磺鈉片，并對其外觀性狀、崩解時限、脆碎度、含量均勻度和溶出度等質量指標進行了檢查，報道如下。

1 儀器與試藥

旋轉式壓片機（黎明制藥機械有限公司）；CJY－300B型片劑脆碎度測試儀（上海黃海藥檢儀器廠）；YPD－200C型片劑硬度儀，LB－812A型六管崩解儀，RCZ－6B2型藥物溶出儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）；U－1800型紫外分光光度計（日立高科技貿易有限公司）。卡絡磺鈉（福建省閩東力捷迅藥業有限公司，批號為081209）；淀粉（曲阜市藥用輔料有限公司，批號為090120）；乳糖（常州市郎生生物工程有限公司，批號為090203）；微晶纖維素（MCC，安徽山河藥用輔料有限公司，批號為0906033）；低取代－羥丙基纖維素（L－HPC，西安惠安纖維素化工有限公司，批號為0803004）；羥丙甲基纖維素（HPMC，營口奧達制藥有限公司，批號為0811018）；交聯聚維酮（PVPP，安徽山河藥用輔料有限公司，批號為03800216259）；交聯羧甲基纖維素鈉（CCNa，德國瑞登梅爾父子公司，批號為3201081044）；硬脂酸鎂（營口奧達制藥有限公司，批號為20090503）。

2 方法與結果

2.1 單因素試驗

填充劑篩選：參考日本東和制藥株式會社生產的卡絡磺鈉片規格，設計片重120 mg，其中含卡絡磺鈉10 mg、乳糖20 mg、MCC 64mg、HPMC 5mg、硬脂酸鎂1mg、淀粉或干淀粉20mg。以片劑的外觀和硬度為指標，重點考察含水量為10％～15％的淀粉和經100℃干燥成含水量5％～8％的干淀粉。結果淀粉與卡絡磺鈉難以混勻，過篩困難，制得的片劑表面有花斑且硬度過大；干淀粉能與卡絡磺鈉混勻，粉碎后粉體干爽，容易過篩，片劑色澤均勻、一致，硬度合適。因此，選用干淀粉作填充劑。

粘合劑篩選：在上述處方基礎上，以可壓性、光潔度、脆碎度為評價指標，篩選10％淀粉漿和10％糊精漿的混合漿、L－HPC和HPMC，用量均為5mg/片。結果10％淀粉漿和10％糊精漿的混合漿在此用量下，難以將卡絡磺鈉與輔料黏合在一起，必須加大用量。粗略計算，1 kg的原輔料大約需用混合漿0.58 kg，用量大、制漿強度大，不適合工業生產，故不采用混合漿；以L－HPC作黏合劑時制得濕顆粒的成型性較好，但干燥后成碎粉狀，不能進行壓片；HPMC制得的顆粒具有良好的可壓性，片劑表面光潔，脆碎度合格，故選擇HPMC作黏合劑。

崩解劑篩選：在上述處方基礎上，以崩解時限為評價指標篩選了PVPP，CCNa，L－HPC 3種崩解劑，用量為6mg/片。結果PVPP的崩解效果最好，5min之內即可崩解完全。結果見表1。

表1 卡絡磺鈉片崩解劑篩選結果（±s，n=6）

表1 卡絡磺鈉片崩解劑篩選結果（±s，n=6）

崩解劑PVPP CCNa L－HPC崩解時限（min）5.0±2.47 15.8±1.84 17.4±1.68崩解現象崩解良好，5min內崩解完全，無殘留顆粒崩解較慢，超過15min崩解緩慢，且有小顆粒

2.2 正交試驗

經單因素試驗，初步確定本品處方由卡絡磺鈉、干淀粉、HPMC，PVPP，MCC等組成。以溶出度為評價指標進行正交試驗，優化HPMC，PVPP，MCC的用量和乙醇體積分數。結果各因素對崩解時限影響的主次關系為HPMC＞PVPP＞MCC＞乙醇體積分數；最優組合為：每片含MCC 60mg，PVPP 4mg，HPMC 5mg，乙醇體積分數為60％，見表2。卡絡磺鈉片最優的完整處方為：每片含卡絡磺鈉10 mg、淀粉20 mg、乳糖20 mg、MCC 60 mg、HPMC 5 mg、PVPP 4 mg、硬脂酸鎂1mg。

表2 卡絡磺鈉片處方正交試驗結果（±s，n=6）

表2 卡絡磺鈉片處方正交試驗結果（±s，n=6）

123456789ⅠⅡⅢR MCC（mg）40 40 40 60 60 60 80 80 80 85.4 89.8 81.2 8.6 PVPP（mg）481 2481 2481 2 91.3 82.0 83.2 9.3hPMC（mg）357573735 84.3 91.1 81.0 10.1乙醇體積分數（％）40 60 80 80 40 60 60 80 40 84.1 89.3 83.1 6.3 88.7±1.28 91.3±0.25 76.2±1.31 98.8±1.45 80.5±0.79 90.2±1.42 86.4±1.83 74.1±2.58 83.2±0.96編號 因素 溶出度（％）

2.3 制備工藝

將淀粉于100℃干燥成含水量5％～8％的干淀粉，再與卡絡磺鈉等量遞加快速混勻，粉碎，過80目篩；混合粉與乳糖、MCC、HPMC、內加PVPP混合，過60目篩三次，混合10min；加入60％乙醇適量于上述混合粉中，混合20min，用16目篩二次制粒；將制得的濕顆粒于60℃左右干燥，水份控制小于3％，14目篩整粒；將外加PVPP和硬脂酸鎂加入干顆粒中，混合10min，壓片，片重120mg。照此制備工藝，制備3批卡絡磺鈉片。

2.4 質量檢查

對制備的3批卡絡磺鈉片，按2010年版《中國藥典（二部）》片劑檢查方法進行質量檢查。結果卡絡磺鈉片外觀光潔，脆碎度、崩解時限和含量均勻度均符合片劑相關要求（見表3）。

表3 卡絡磺鈉片質量檢查結果（±s，n=6）

表3 卡絡磺鈉片質量檢查結果（±s，n=6）

批號091101 091107 091110外觀光潔光潔光潔脆碎度（％）0.93 0.84 0.96崩解時限（min）8.35±0.79 10.19±0.66 7.14±1.03含量均勻度符合要求符合要求符合要求

2.5 溶出度測定

照[2010年版《中國藥典（二部）》附錄ⅩC]第二法[7]，測定自制的卡絡磺鈉片和市售卡絡磺鈉片的溶出度。溶出介質為水900mL，轉速為50 r/min，溫度為（37±0.5）℃，分別在5，10，15，20，25，30min時取樣，照分光光度法[2010年版《中國藥典（二部）》ⅣA][5]在363 nm波長處測定吸收度，按卡絡磺鈉的吸收系數為862計算，即得溶出量。結果自制的卡絡磺鈉片10min溶出量達到90％以上，15min完全溶出；市售卡絡磺鈉片需25min溶出量才達到90％以上，需30min才能完全溶出。見圖1。

圖1 卡絡磺鈉片的累積溶出曲線

3 討論

淀粉雖是片劑常用的填充劑，但含水量較高，一般為10％～15％，卡絡磺鈉本身含水量高達13％～16％，因此兩者的混合粉體較濕，過篩與混勻均困難，片劑表面顏色不一致，容易出現花斑。本試驗將淀粉于100℃干燥成含水量為5％～8％的干淀粉，不僅能很好稀釋卡絡磺鈉，使主藥分散均勻，還能克服卡絡磺鈉在粉碎過程中易粘連機器的缺點。干淀粉與之混合后，粉體干爽，粉碎、過篩容易，粉體流動性較好。此外，干淀粉吸水性強，膨脹性好，能夠瓦解片劑的結合力，使片劑從一個整體的片狀物裂碎成許多細小的顆粒，實現片劑的崩解，有利于片劑中卡絡磺鈉的溶出和吸收。

選用HPMC作黏合劑，將HPMC的干燥粉末直接與原輔料混合，加入乙醇潤濕即可呈現良好的黏合作用，用量少，操作方便。HPMC還具有表面活性作用，可提高藥物的溶出度[6－7]。通過與市售的卡絡磺鈉片溶出度比較，自制卡絡磺鈉片溶出度較市售卡絡磺鈉片高，除干淀粉加速崩解過程外，也可能與HPMC的表面活性作用有關。

[1]廖正清.止血藥新安絡血及其應用[J].中國新藥雜志，1993，2（6）：24－25.

[2]劉 放.卡絡磺鈉及其制劑的研究進展[J].浙江省醫學科學院學報，2009（76）：42－46.

[3]WS－10001－（HD－0218）－2002，國家藥品監督管理局國家藥品標準·化學藥品地方標準上升國家標準（第三冊）[S].

[4]WS－10001－（HD－0219）－2002，國家藥品監督管理局國家藥品標準·化學藥品地方標準上升國家標準（第三冊）[S]

[5]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（二部）[M].北京：中國醫藥科技出版社，2010：附錄23，附錄86.

[6]單玉華.羥丙基甲基纖維素（HPMC）在片劑生產中的應用[J].齊魯藥事，2004，23（2）：56－57.

[7]秦冬梅，王 恒，李海瑛.羥丙甲基纖維素在藥劑學中的應用[J].安徽醫藥，2000，8（3）：173－174.