家族性Von Hipple-Lindau病3例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

殷利明 張 威 鐘德泉 趙 展 王文濤 徐偉光

廣東藥學(xué)院附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科,廣東 廣州 510080

Von Hipple-Lindau病臨床罕見，我科收治3例經(jīng)手術(shù)和病理證實的Von Hipple-Lindau病來自一個家庭，我們跟蹤20年，以相繼后顱窩—椎管內(nèi)多發(fā)腫瘤為共同特征，7次入院手術(shù)，現(xiàn)將其情況報道如下。

1 病例介紹

病例1：患者（子），1971年出生，89年9月因頭痛、嘔吐、行走不穩(wěn)入院，無視物模糊、肢體運動障礙、視神經(jīng)乳頭無水腫、未見眼底異常，CT診斷左小腦實質(zhì)性占位，大小約3x2cm2，行后枕開顱腫瘤切除術(shù)，病理證實為血管母細(xì)胞瘤。術(shù)后恢復(fù)良好。94年1月因腰痛再次入院，復(fù)查頭部CT未見腫瘤復(fù)發(fā)，經(jīng)椎管造影檢查發(fā)現(xiàn)占位，行T12--L1椎管內(nèi)脊髓圓錐部髓內(nèi)血管母細(xì)胞瘤切除，大小約1x0.8cm2，術(shù)后恢復(fù)良好。2000年起出現(xiàn)四肢無力，行走不穩(wěn)，視物模糊。2002年6月患者再次因四肢乏力加重，視力下降，明顯行走困難入院，查體平衡障礙、肌張力亢進、病理反射陽性、視神經(jīng)乳頭水腫、眼底見到多個血管瘤并伴有出血，MRI檢查示左小腦、脊髓頸、胸、腰段廣泛多發(fā)性血管母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)，合并腦積水，僅行腦室腹腔分流術(shù)。出院后一年死亡。

病例2：患者（女），1968年出生，93年5月以行走不穩(wěn)，偏側(cè)肢體乏力入院，檢查有患側(cè)肌張力亢進，病理征陽性，經(jīng)椎管造影檢查診斷后行L2—3椎管內(nèi)髓外血管母細(xì)胞瘤切除術(shù)，腫瘤大小約4x2cm2，術(shù)后恢復(fù)良好。以后患者出現(xiàn)持續(xù)視力下降，未到醫(yī)院診治，7年后完全失明。于2000年2月再次入院，頭部CT檢查為小腦中線部位血管母細(xì)胞瘤，大小約5x4x3cm3。眼底檢查：雙側(cè)視乳頭蒼白，視網(wǎng)膜見到多個血管瘤并伴有大片出血。2000年3月行后枕開顱腫瘤切除術(shù)。術(shù)后神志完全清楚，但呼吸功能恢復(fù)較差，出現(xiàn)呼吸減慢、血氧下降，應(yīng)用呼吸機輔助呼吸治療一周后因家屬要求轉(zhuǎn)回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，經(jīng)追蹤短期內(nèi)死亡。

病例3：患者（母親），1946年出生，94年9月以行走不穩(wěn)伴頭痛、嘔吐入院，檢查眼底視神經(jīng)乳頭水腫，未見血管瘤，頭部CT示小腦囊性占位，約5x4cm2大小。行后枕開顱手術(shù)切除，病理證實為血管母細(xì)胞瘤，術(shù)后恢復(fù)良好。2001年3月因下肢乏力再次入院，經(jīng)胸腰部MR檢查后行L1-2椎管內(nèi)髓外血管母細(xì)胞瘤切除，腫瘤約2x1cm大小,痊愈出院，隨訪仍生存。

2 討 論

家族中兩代三人發(fā)病，第二代一子一女發(fā)病，其他子女二人未見發(fā)病；發(fā)病年齡為青壯年；三個病例腫瘤均位于后顱窩小腦、椎管內(nèi)脊髓部位，其中兩例為髓外；第二代兩例發(fā)現(xiàn)有視網(wǎng)膜血管瘤；小腦腫瘤實質(zhì)性兩例、囊性一例；脊髓腫瘤均為實質(zhì)性，一例位于髓內(nèi)、復(fù)發(fā)后呈現(xiàn)頸、胸、腰節(jié)段廣泛多發(fā)現(xiàn)象；臨床上以顱內(nèi)癥狀首診兩例；腫瘤再發(fā)復(fù)診間隔4.3-7.3年、平均5.4年；本組病例均為手術(shù)治療，共行七次手術(shù)，腫瘤全切除六次、腦積水分流一次；手術(shù)效果良好；疾病總預(yù)后不佳，現(xiàn)僅一例生存。

VHL病是一種好發(fā)多器官血管細(xì)胞瘤的家族性常染色體顯性遺傳病。主要臨床表現(xiàn)為視網(wǎng)膜和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血管母細(xì)胞瘤，常伴有腎細(xì)胞癌、腎囊腫、胰腺腫瘤、胰腺囊腫及內(nèi)淋巴性腫瘤。發(fā)生率為1/36000，通常在18—30歲出現(xiàn)明顯的臨床癥狀。有文獻(xiàn)1報道，VHL病約占CNS血管母細(xì)胞瘤的3-25%。目前已知該病為VHL腫瘤抑制基因(3p25-26)發(fā)生突變引起的。本組病例主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)小腦、脊髓和視網(wǎng)膜的血管母細(xì)胞瘤，不伴有其他器官病變；發(fā)病年齡在18歲后青壯年，符合本病常態(tài)。

1999年Glasker3提出的VHL病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，得到了廣泛認(rèn)同：患者存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤，以及[1]任何一個視網(wǎng)膜血管瘤、或腎細(xì)胞癌、嗜鉻細(xì)胞瘤、或附睪囊腺瘤；或[2]任何一級親屬表現(xiàn)VHL病的損害；或[3]基因檢查結(jié)果陽性。

但從臨床工作來看，VHL病的早期診斷率并不高，本組病例亦是如此。據(jù)統(tǒng)計4VHL病的診斷平均在首發(fā)癥狀出現(xiàn)后4.5年。原因是多方面的：(1)雖然多發(fā)性血管母細(xì)胞瘤常提示VHL病，但大多數(shù)VHL病入院時僅表現(xiàn)為單發(fā)性病變。本組病例首次入院均僅表現(xiàn)為小腦或脊髓單發(fā)性病變。Glasker3統(tǒng)計以神經(jīng)癥狀首次入院的VHL病患者只有19%顯示多發(fā)性血管母細(xì)胞瘤，只有36%有預(yù)示VHL病的相關(guān)腫瘤癥狀。(2)臨床醫(yī)生往往由于對VHL病缺乏深入的了解，從而忽視了對患者的家族史的追溯，對患者其他各系統(tǒng)的全面檢查，更無法想到進行基因檢查。據(jù)華山外科集團醫(yī)院1997年-2003年統(tǒng)計97例CNS血管母細(xì)胞瘤就有24例未作眼底檢查、78例未作腹部檢查，顯示神經(jīng)外科醫(yī)生對VHL病仍缺乏應(yīng)有的重視5。由于VHL病臨床癥狀嚴(yán)重程度不同，腫瘤的數(shù)目不同，受累的器官數(shù)不同，臨床早期診斷常存在困難。本組病例也是在先癥者出現(xiàn)脊髓發(fā)病后才考慮本病診斷，直到家族中母親發(fā)病予以確診。有臨床統(tǒng)計[1,6]，脊髓血管母細(xì)胞瘤及顱內(nèi)血管母細(xì)胞瘤的年輕患者均與VHL病有明顯的相關(guān)性，本組病例均為小腦和脊髓的血管母細(xì)胞瘤，其中兩例年齡在30歲以下。

1993年，VHL抑制基因被發(fā)現(xiàn)。目前，通過DNA雜交技術(shù)和PCR-SSCP法對患者VHL基因進行分析。據(jù)Conway等[7]統(tǒng)計，VHL基因檢測的敏感度為86%，且所有基因檢測為陽性的患者都被臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)所證實。突變基因檢測診斷VHL病明顯優(yōu)于基于臨床表現(xiàn)進行的診斷。對于原發(fā)性單發(fā)性血管母細(xì)胞瘤患者，如果既無家族史又無已知VHL病的其他表現(xiàn)，基因檢測可能是唯一可靠的診斷方法。由于基因檢測安全簡易，價格便宜，1996年美國臨床腫瘤學(xué)協(xié)會建議對危險人群都要進行基因檢測。本組病例沒有進行基因檢測。

早期診斷有利于提高VHL病的臨床預(yù)后。建議每一個中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤患者都應(yīng)該進行VHL基因檢測，有利于中樞神經(jīng)系統(tǒng)外腫瘤的發(fā)現(xiàn)和患者親屬的調(diào)查。對先證者的一級親屬要進行篩查，基于篩查結(jié)果對所涉家庭可能存在風(fēng)險的其他成員都應(yīng)該進行篩查。

Conway等[7]統(tǒng)計67%的VHL病患者平均2.1年就會復(fù)發(fā)一個新的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。本組病例平均5. 4年復(fù)發(fā)一個新腫瘤。中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤手術(shù)全部切除是根治的最佳手段，手術(shù)效果是令人滿意的，但并不能防止VHL病的其他部位腫瘤再發(fā)。本組病例共進行六次腫瘤全切除手術(shù)，術(shù)后效果良好。本病較高的復(fù)發(fā)率和多發(fā)病灶仍是死亡的常見原因，本組病例術(shù)后[4-7]年出現(xiàn)新發(fā)腫瘤，其中一例術(shù)后出現(xiàn)小腦、脊髓多節(jié)段多發(fā)性腫瘤復(fù)發(fā)，因腫瘤復(fù)發(fā)兩例死亡。輔助治療包括血管內(nèi)介入栓塞和放射治療，需進行個體化評估有選擇的使用。本組病例未選擇輔助治療手段。由于VHL病都有生發(fā)新的腫瘤的風(fēng)險，因此要求終身隨訪。隨訪項目包括（1）半年1次尿兒茶酚胺的測定，（2）每年1次眼底鏡檢，（3）半年1次CNS增強MRI檢查，（4）每年1次腹部CT掃描和超聲波檢查。

VHL病是VHL腫瘤抑制基因發(fā)生突變引起的。VHL基因似乎是血管生成的控制中心，這是一個對氧非常敏感的過程，涉及一種異型二聚體轉(zhuǎn)錄因子—低氧誘發(fā)因子（HIF）。VHL基因生成產(chǎn)物靶向結(jié)合HIF的次體，這是發(fā)展HIF及其降解產(chǎn)物抑制劑的基本原理，將導(dǎo)致潛在的新的治療方法產(chǎn)生。藥物的進步能極大提高VHL病的治療效果。初步研究表明[8]：蛋白激酶受體抑制劑有肯定療效。

1.Neumann HP，Eggert HR, Weigel K, Friedburg H, Wiestler OD, Schollmeyer P: Hemangioblastomas of the central nervous systerm: A 10-year study with special reference to von Hippel-Lindau syndrome[J]. J Neurosurg,1989,70:24-30.

2.Richard S, Graff J, Lindau J and F Resche F : Von Hipple-Lindau disease[J]. The Lancet,2004, 9416(363): 1231-1234.

3.Glasker S, Bender BU, Apel TW,et al. The impact of molecular genetic analysis of the VHL gene in pations with haemangioblastomas of the central nervous system[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1999,67:758—762.

4.Maddock IR, Moran A, Maher ER, et al. A genetic register for von Hipple-Lindau disease[J]. J Med Genet 1996,33:120-7.

5. 周旭峰,張麗雅,張璐,等. VHL綜合征臨床特點及影像學(xué)表現(xiàn)--附3例報告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].罕少疾病雜志,2005,12 (1)：1-3.

6.Palmer JJ: Hemangioblastomas: A review of 81 cases[J]. Acta Neurochir(Wien),1972,27:125-148.

7.Conway JE, Chou D, Clatterbuck RE, et al. Hemangioblastomas of the central nervous system in von Hippel-Lindau syndrome and sporadic disease[J]. Neurosurgery, 2001 Jan, 48:55—62.

8.S Richard.Von Hipple-Lindau disease:recent advances and therapeutic perspectives[J].Exprev Anticancer Therapy, 2003,3:215-233.