羥亞胺苯丙酸乙酯的還原研究

申宏丹

（鹽城紡織職業技術學院化學工程系，江蘇 鹽城 224000）

目前，隨著非天然氨基酸在醫藥化工領域發揮著越來越重要的作用。找出一條便捷、有效的方法制備非天然氨基酸具有重大的利用價值。根據肟類化合物的結構與特性，用肟來制備非天然氨基酸也成為現在研究的一個新的內容。在肟類化合物廣泛用于藥物研究的基礎上，我們先合成肟類化合物，以肟基作為氮原，將肟基還原形成氨基，將氨基進一步乙?；笥蒙锓ㄋ庵苽涫中苑翘烊话被?，使之具備天然氨基酸沒有的一些特殊的性質，從而達到治療某些疾病的目的。

對于肟基的還原，文獻報道較多，大致有以下幾類：（1）金屬氫化物還原法，如四氫鋁鋰法［1］，硼氫化鈉法［2～3］等；（2）金屬還原法，如鈉與醇［4］，鎂與乙酸銨飽和的甲醇［5］，鋅與乙酸［6］，鐵與硫酸等。鐵與硫酸的還原已經應用到降壓藥利美安定中間體的合成中［7］；（3）催化加氫，催化加氫法是將肟還原成伯胺和仲胺的有效方法，常用鎳或者鈀作為催化劑。這種方法在制藥工業中得到廣泛的使用，例如心血管系統藥物鹽酸貝凡洛爾（becantolol）中間體的制備，但是未能得到預期的結果。

本文主要研究硼氫化鈉法對苯丙酮肟酸酯的還原，單獨的硼氫化鈉無法還原碳氮雙鍵，需要向其中引入催化劑。非晶態金屬作為一種新型的催化劑，自20世紀80年代開始越來越受到化學工作者的關注［8］。非晶態金屬又可分為非晶態合金和非晶態金屬單質，相對于非晶態合金催化劑，非晶態金屬單質在應用上有自身的優勢，比如制作工藝簡單、易于回收利用等，在某些反應中可以代替非晶態合金。鑒于此，我們使用非晶態鎳粉作為催化劑，研究了硼氫化鈉在其催化下對苯丙酮肟酸乙酯的還原。

1 實驗儀器及藥品

JNM-ECA-400超導 NMR儀，INOVA-500高效液相色譜，ultimate 3000掃描電鏡，日立S-60比表面儀Nova 2000，粒度分布儀Nano-S90，磁力驅動高壓反應釜。

納米鎳為50nm非晶態鎳，鈀碳催化劑5%，α-苯丙酮肟酸乙酯（自制），其余試劑均為分析純。

2 實驗操作

在堿性條件下，硼氫化鈉／非晶態鎳體系對苯丙酮肟酸酯進行催化還原，將肟基還原為氨基，同時羧酸酯發生水解生成羧酸鹽，在后處理中調節pH值，得到混旋的苯丙氨酸，收率＞90%。反應式如圖1所示。

圖1 硼氫化鈉法制備DL－苯丙氨酸Fig.1 Synthesis of DL－Phe by NaBH4 method

操作步驟：

（1）把 2g（0.053mol）硼氫化鈉溶于 50mL 的25%氫氧化鈉溶液中制成溶液a。

（2）將 5.2g（0.025mol）苯丙酮肟酸乙酯，100mL無水甲醇，3g非晶態鎳，置于帶機械攪拌、冷凝管的四口瓶中，滴加溶液a，同時升溫至回流，控制滴加速度和回流速度，反應6h，TLC檢測無原料點，反應液茚三酮顯色為紫紅色，停止反應。

（3）反應液抽濾，鎳粉回收，濾液減壓旋蒸除去甲醇，2%稀鹽酸溶液調pH至2，抽濾除去不溶物，5%稀氫氧化鈉溶液調pH至5.5，充分攪拌，靜置，有大量白色固體析出，烘干，稀乙醇溶液重結晶，即得DL-苯丙氨酸，收率91%。M.p.252～254 ℃分解（文獻值 250～252℃）；1HNMR（D2O，500 HMz，×10－6）δ：7.33～7.43（m，5H），3.98～4.01（dd，1H），3.28～3.32（dd，1H），3.11～3.15（dd，1H）。

3 實驗結果和討論

3.1 催化劑用量對收率的影響

單一的硼氫化鈉是無法還原碳氮雙鍵的，當向其中加入少量的非晶態鎳粉時即有產品生成，其收率隨著鎳粉的增加而增加。如表1所示，當鎳粉的質量為3.5g時收率達到最大，再增加鎳粉的用量收率增長不明顯。

表1 催化劑用量對收率的影響Tab 1 The effect of catalyst on the yield of the reaction

3.2 反應溫度對收率的影響

實驗發現溫度對反應影響較大，當溫度較低時，反應速率慢，并且反應不完全；如果溫度太高，則硼氫化鈉分解得太快，并且使催化劑聚集，影響催化效果。實驗發現將溫度保持在剛剛有回流（60～70℃）時收率較高。

表2 溫度對收率的影響Tab.2 Effect of reaction temperature

3.3 硼氫化鈉的用量對收率的影響

硼氫化鈉具有4個氫負離子可以和碳氮雙鍵上的碳正離子結合，但是當第一個氫負離子參與反應后，剩下的3個氫負離子還原效率大大下降，因此需要加以過量，實驗表明當與底物的摩爾比為 2∶1 時，收率最高。

表3 硼氫化鈉的量對收率的影響Tab.3 Effect of Sodium cyanoborohydride on the yield of reaction

此外，還原劑的滴加速度也是影響反應收率的一個重要因素，滴加速度太慢，使得反應時間無謂增長，速度太快則反應太過劇烈，回流速度快，并且易產生大量氣泡，這些氣泡使得催化劑聚集或掛壁，嚴重影響催化的效果。因此，滴加速度應結合反應溫度使產生輕微的回流即可。

3.4 不同溶劑下的收率

實驗還考察了在不同溶劑下的收率情況，其結果如表4所示。

表4 不同溶劑下的反應收率Tab.4 Effect of different solvents on the yield of reaction

3.5 與納米催化劑的對比

納米材料具備一些特殊的性質［9～14］，當其作為催化劑使用時，由于體積小，比表面積大，活性中心多，顯示出較高的催化效率和選擇性。我們選用了兩種納米級別的金屬顆粒作催化劑與非晶態鎳做了對比。結果顯示非晶態鎳粉的催化效果要遠好于納米鎳和納米鋅。

表5 不同催化劑對收率的影響Tab.5 Effect of different catalyst

因為非晶態鎳不僅同樣有較大的比表面積，還因其表面保持液態時原子的混亂排列，存在大量不飽和鍵，有利于反應物的吸附，同時又具有分布均勻的活性位，這些活性位均是不飽和的，有助于反應物的轉化。

4 結論

（1）硼氫化鈉無法有效地還原α-苯丙酮肟酸乙酯中的碳氮雙鍵；向體系中加入少量的非晶態鎳，可以高效率地完成還原，收率＞85%，要好于納米鎳和納米鋅作催化劑時的收率。當甲醇-水為溶劑時收率較優。

（2）在非晶態鎳粉的催化下硼氫化鈉能以較高收率選擇還原碳氮雙鍵，并且具有以下幾個優點：反應條件溫和，后處理簡單，非晶態鎳回收利用率高。其較優的反應條件為：以甲醇／水為溶劑， 物料比為底物∶硼氫化鈉∶非晶態鎳＝5.2∶2∶3時，回流 6h，收率可達到 86.5%。

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