化療藥物周圍神經(jīng)毒性的中西醫(yī)治療研究

胡 瑩，霍介格，王小寧*

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210029;2.江蘇省中醫(yī)藥研究院，江蘇 南京 210028)

化療導(dǎo)致的周圍神經(jīng)毒性(chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN)是臨床常見的藥物劑量限制性不良反應(yīng)，具有明顯神經(jīng)毒性的化療藥有烷化劑、長(zhǎng)春堿類、鉑類、紫杉類、氟尿嘧啶類和硼替佐米等,CIPN多數(shù)在治療早期出現(xiàn)[1]。探討化療藥物神經(jīng)毒性的機(jī)制及其防治措施已成為腫瘤治療中的研究熱點(diǎn)。

1 常見的致CIPN藥物及臨床特征

長(zhǎng)春新堿(Vincristine,VCR)致CIPN的發(fā)生率為57%～100%。發(fā)生率與單劑量及總劑量有關(guān)。表現(xiàn)為先出現(xiàn)振動(dòng)感低下，然后由指尖開始向心性發(fā)展的麻木感，伴有腱反射等深反射減弱或消失。紫杉醇類包括紫杉醇(Paclitaxel，Taxol)與多烯紫杉醇(Docetaxel,DOC)，致CIPN的發(fā)生率與劑量呈正比，主要表現(xiàn)為手足麻木疼痛、腱反射消失。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變主要發(fā)生于近端肌肉,3或4級(jí)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變的發(fā)生率為2%～10%。其他神經(jīng)毒性包括自主神經(jīng)病變、關(guān)節(jié)痛和肌肉痛、驚厥、一過性腦病。鉑類藥物在周圍神經(jīng)濃度高，可激活細(xì)胞周期蛋白D1和細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)的蛋白質(zhì)，引起細(xì)胞周期的開始和代償激活的神經(jīng)元細(xì)胞凋亡[2]。CDDP和奧沙利鉑(Oxaliplatin，OXA)所致CIPN呈劑量依賴性[3]，一般在接受CDDP累積劑量超過300 mg/m2后，患者開始出現(xiàn)癥狀，包括感覺異常、四肢麻木、腱反射消失、肌肉痙攣、振動(dòng)覺、精細(xì)觸覺和本體感覺敏感度下降、共濟(jì)失調(diào)等。當(dāng)Taxol聯(lián)合鉑類時(shí),神經(jīng)毒性有協(xié)同作用。主要臨床特征是肢端呈手套或襪子狀的麻木、灼熱感,振動(dòng)感下降，深腱反射消失，進(jìn)一步發(fā)展則可產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)神經(jīng)受損[4]。硼替佐米(Bortezomib)[5]積累在背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞,打破線粒體介導(dǎo)的鈣(++)的動(dòng)態(tài)平衡，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子代謝的變化導(dǎo)致CIPN的發(fā)病。

2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療方法研究

CIPN的治療應(yīng)基于兩個(gè)支柱：預(yù)防(劑量調(diào)整和神經(jīng)保護(hù))和癥狀緩解。其他藥物也有初步研究，但需要證實(shí)，包括谷氨酰胺(glutamine，Gln)，谷胱苷肽(GSH)，N-乙酰半胱氨酸(N-acetyl cysteine，NAC)，奧卡西平(Oxcarbazepine)、氨磷汀(Amifostine)和扎利羅登(Xaliproden)等[6]。然而，CIPN有效的治療，至今尚未被發(fā)現(xiàn)。

神經(jīng)保護(hù)劑包括營(yíng)養(yǎng)因子，抗氧化劑，螯合劑和抗驚厥。神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor,NGF)家族包括腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子(BD-NF)，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子3和4(NF-3,NF-4)。體外和鼠體內(nèi)試驗(yàn)都證明NGF可保護(hù)由VCR或Taxol引起的神經(jīng)損害[7]。此外，在誘導(dǎo)NGF合成中提出了乙酰-L-肉堿(ALCAR)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證明其神經(jīng)保護(hù)效果[8]。另一方面，抗氧化劑的CIPN預(yù)防作用仍然是研究的主要領(lǐng)域之一。Amifostine是廣譜細(xì)胞保護(hù)劑，其活性成分WR-1065可結(jié)合并滅活氧自由基化的鉑類及烷化劑,保護(hù)正常組織(骨髓，外周神經(jīng)，心臟以及腎)免受烷化劑、鉑化合劑、紫杉類、蒽環(huán)類的細(xì)胞毒效應(yīng),而不影響抗腫瘤的細(xì)胞毒性[9]。Gln為內(nèi)源性抗氧化劑，它的前身NAC也在被評(píng)估潛在的CIPN神經(jīng)保護(hù)作用。一些研究已經(jīng)證明臨床療效，硫辛酸[10]在臨床及實(shí)驗(yàn)上，或聯(lián)合恩再適可顯著改善惡性腫瘤化療后的周圍神經(jīng)癥狀。化療聯(lián)合促紅細(xì)胞生成素(EPO)[11]治療可防止或逆轉(zhuǎn)不同的CIPN。研究表明,維生素E[12]也能削弱CIPN發(fā)展。在CIPN對(duì)癥治療上，癥狀緩解效果仍有限。

3 中醫(yī)學(xué)治療方法研究

3.1 辨證治療 本病的治療主要有益氣活血、益氣溫陽(yáng)、溫經(jīng)通脈、扶正散結(jié)等方法。中醫(yī)認(rèn)為“麻為血虛，木為氣虛，既麻又木為氣血兩虛”，益氣活血法[13]對(duì)CIPN有治療作用，使用神經(jīng)妥樂平注射液肌肉注射時(shí)加用益氣活血中藥治療，神經(jīng)毒性發(fā)生率降低。黃芪桂枝五物湯[14]能益氣補(bǔ)虛、溫陽(yáng)通絡(luò)，與OXA同時(shí)使用,對(duì)比口服甲鈷胺片及維生素,在感覺神經(jīng)毒性發(fā)生率方面有顯著性差異。崔慧娟等[15]報(bào)道在用OXA化療同時(shí)靜脈給予黃芪注射液后CIPN發(fā)生率減低。當(dāng)歸四逆湯加味聯(lián)合鈣鎂合劑[16]預(yù)防性應(yīng)用能降低OXA神經(jīng)毒性的發(fā)生率。川芎嗪[17]功效活血化瘀，有預(yù)防CIPN的作用。朱琳等[18]自擬扶正散結(jié)方聯(lián)合化療對(duì)40例胃癌患者進(jìn)行臨床觀察，化療組單純接受FOLFOX方案，治療組在化療基礎(chǔ)上加服扶正散結(jié)方。2個(gè)周期后，治療組神經(jīng)毒性不良反應(yīng)明顯輕于化療組。

3.2 其他療法 溫針灸具有溫通經(jīng)脈、行氣活血的作用[19],對(duì)OXA所致CIPN的治療有一定作用。李新[20]觀察針刺手三里、足三里穴防治不同病種，因不同化療藥物引起外周神經(jīng)病變的臨床療效。近期多位學(xué)者提出含有溫經(jīng)通絡(luò)、活血化瘀作用的藥浴對(duì)于CIPN的治療具有安全、起效快的特點(diǎn)。婁彥妮等[21]自擬通絡(luò)散外用洗、浸，減輕患者不良反應(yīng)程度明顯。楊中等[22]報(bào)道中藥泡洗也同樣可防治OXA所致神經(jīng)毒性。

4 結(jié)語(yǔ)

惡性腫瘤的藥物治療研究雖已取得很大進(jìn)展，但臨床仍存在藥物選擇范圍小，療效欠佳等問題，許多化療患者不得不承受著神經(jīng)毒性帶來的痛苦和不便。目前，在治療CIPN中尚無特效藥物。要改善腫瘤患者生活質(zhì)量，中西醫(yī)結(jié)合治療尤為重要。

[1]Velasco R,Bruna J.Chemotherapy-induced peripheral neuropathy:an unresolved issue[J].Neurologia,2010,25(2):116-131.

[2]Scuteri A,Galimberti A.Role of MAPKs in platinum-induced neuronal apoptosis[J].Neurotoxicology,2009,30(2):312-319.

[3]Tofthagen C,McAllister RD,McMillan SC.Peripheral neuropathy in patients with colorectal cancer receiving oxaliplatin[J].Clin J Oncol Nurs,2011,15(2):182-188.

[4]Tofthagen C,Overcash J,Kip K.Falls in persons with chemotherapy-induced peripheral neuropathy[J].Support Care Cancer,2011(5):10.

[5]Argyriou AA,Iconomou G,Kalofonos HP.Bortezomib-induced peripheral neuropathy in multiple myeloma:a comprehensive review of the literature[J].Blood,2008,112(5):1593-1599.

[6]Wolf S,Barton D.Chemotherapy-induced peripheral neuropathy:prevention and treatment strategies[J].Eur J Cancer,2008,44(11):1507-1515.

[7]Cavaletti G,Marmiroli P.The role of growth factors in the prevention and treatment of chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity[J].Curr Drug Saf,2006,1(1):35-42.

[8]Engle DB,Belisle JA.Effect of acetyl-l-carnitine on ovarian cancer cells' proliferation,nerve growth factor receptor (Trk-A and p75) expression,and the cytotoxic potential of paclitaxel and carboplatin.[J].Gynecol Oncol,2009,112:631-636.

[9]Kouvaris JR,Kouloulias VE,Vlahos LJ.Amifostine:the first selective-target and broad-spectrum radioprotector[J].Oncologist,2007,12(6):738-747.

[10]付曉瑞,董旭輝,孫振昌,等.硫辛酸聯(lián)合恩再適治療化療藥物致周圍神經(jīng)病變的療效觀察[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2010,13(11):1232-1233.

[11]Kassem LA,Yassin NA.Role of erythropoeitin in prevention of chemotherapy-induced peripheral neuropathy[J].Pak J Biol Sci,2010,13(12):577-587.

[12]Argyriou AA,Chroni E.Vitamin E for prophylaxis against chemo-therapy-induced neuropathy:a randomized controlled trial[J].Neurology,2005,64:26-31.

[13]孫一予,賈英杰,黃敏娜,等.益氣活血法治療化療后外周神經(jīng)病變20例臨床觀察[J].新中醫(yī),2008,40(7):24-25.

[14]胡廣銀,江瑾.黃芪桂枝五物湯加減治療奧沙利鉑神經(jīng)毒性觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2010,19(11):1350.

[15]崔慧娟,李歐靜,譚煌英,等.黃芪注射液防治含奧沙利鉑化療方案所致神經(jīng)毒性效果的臨床觀察[J].藥物不良反應(yīng)雜志,2009,11(4):249-252.

[16]吳海良,田靜.當(dāng)歸四逆湯加味聯(lián)合鈣鎂合劑預(yù)防奧沙利鉑神經(jīng)毒性的臨床觀察[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床,2008,21(2):162-163.

[17]劉展華,吳玉生,譚開基,等.川芎嗪預(yù)防奧沙利鉑致神經(jīng)毒性反應(yīng)14例[J].實(shí)用中醫(yī)藥雜志,2003,19(11):575.

[18]朱琳,陳玉超.扶正散結(jié)法結(jié)合OLF方案治療晚期胃癌的臨床研究[J].云南中醫(yī)中藥雜志,2009,30(6):7-8.

[19]田艷萍,張瑩,賈英杰,等.溫針灸對(duì)奧沙利鉑化療后外周神經(jīng)毒性的療效觀察[J].江蘇中醫(yī)藥,2010,42(3):631.

[20]李新.穴位注射治療化療后周圍神經(jīng)病變臨床觀察[J].光明中醫(yī),2010,25(9):1673-1674.

[21]婁彥妮,賈立群,鄧海燕,等.外用通絡(luò)散治療奧沙利鉑化療致周圍神經(jīng)毒性的臨床研究[J].北京中醫(yī)藥,2008,27(4):258-260.

[22]楊中,唐武軍,楊國(guó)旺,等.中藥泡洗防治奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性的臨床觀察[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2009,15(10):107-108.