國產生物可降解涂層雷帕霉素藥物支架臨床應用長期隨訪觀察

唐歐杉，陳鐘良，成銀宏，陳麗娜，周浩亮，陶楓，秦豐明

（紹興第二醫院 心內科， 浙江 紹興 312000）

藥物洗脫支架可顯著降低支架內再狹窄，減少靶血管的再次血運重建率，但近期報道的藥物涂層支架晚期血栓風險增高已引起廣泛關注。支架表面不可降解的多聚涂層所造成的局部過敏、炎癥反應可能是誘發血栓的原因之一[1]，因此采用置入體內后可逐步降解為水和CO2的生物可降解多聚乳酸類材料作為載藥涂層，從理論上可避免載藥涂層殘留引起的不良反應。EXCEL雷帕霉素藥物洗脫支架（EXCELTM，山東吉威醫療）是國內首個面市的生物涂層可降解藥物支架，本研究旨在觀察EXCELTM支架治療冠脈原發病變的有效性和長期安全性。

1 資料和方法

1.1 一般資料 入選2006年6月至2008年3月本院住院且單一植入EXCELTM雷帕霉素藥物支架的88例冠心病患者。其中男67例，女21例，年齡29～83歲，平均年齡（63.0±10.3）歲。88例患者中合并糖尿病15例（17.0%），高脂血癥23例（26.1%），高血壓54例（61.4%），當前吸煙46例（52.3%），有明確冠心病家屬史9例（10.2%）。入院時診斷急性冠脈綜合征69例（其中11例行急診介入治療），穩定型心絞痛17例，無癥狀心肌缺血2例。

1.2 手術經過 擇期手術術前常規口服拜阿司匹林片100 mg每天1次，波立維片75 mg每天2次及立普妥20 mg每晚1次3 d以上；急診手術術前即刻服用波立維300 mg，嚼服阿司匹林片300 mg。術中給予普通肝素8000～10000 IU。常規經橈動脈途徑冠脈造影及介入治療，根據病變情況予球囊預擴張，選擇合適的支架。支架置入術后殘余狹窄<20%，TIMI血流III級，及術中無嚴重心臟不良事件（包括死亡、急性心肌梗死、靶血管再成形等）視為PCI成功。術后予達肝素5000 IU皮下注射3 d，服用氯吡格雷75 mg每日1次，至少12個月，并長期服用阿司匹林100 mg每日1次，所有患者均按經皮冠狀動脈介入治療指南要求嚴格進行二級預防。

1.3 出院隨訪 所有患者均建立病歷檔案，每月由專人進行隨訪，所有患者出院后1、3、6、12個月均需至本院門診隨訪，記錄有無胸痛復發病史，心電圖異常改變，及血常規、肝功能、血脂等血液檢查結果，記錄各種不良事件。隨訪滿1年后每月專人電話隨訪，明確患者情況，記錄各種事件。

1.4 觀察終點 主要觀察終點為術后1年的主要不良心臟事件，次要研究終點為即刻手術成功率、長期隨訪中的各種不良事件及術后6個月后冠脈造影判定的支架內再狹窄發生率。

1.5 統計學處理方法 應用SPSS10.0軟件包完成。

2 結果

2.1 病變情況 88例患者中，按AHA/ACC病變分型，A型病變34處（32.4%）、B/C型病變71處（67.6%），單支血管病變43例（48.9%）、2支血管病變32例（36.4%）、3支血管病變13例（14.7%），無左主干及慢性閉塞病例。靶血管為前降支51支、回旋支12支、右冠脈35支。靶病變狹窄程度（85.4±9.8）%，病變長度（16.4±7.8）mm，參考血管直徑（3.14～0.37）mm。

2.2 支架植入情況 88例患者105處病變共植入131枚支架，平均每例患者植入支架1.49枚。對47例（53.4%）進行預擴張，41例（46.6%）直接植入支架，支架釋放壓力10～18（13.2±2.1）atm，后擴張35例（39.8%）。支架規格：直徑2.5～4.0 mm，長度14～28 mm。術中1例回旋支病變3.0 mm×24 mm支架不能到位，改為2枚3.0 mm×14.0 mm支架，2例前降支長病變，支架到位較困難，其余病例均順利植入支架。88例患者手術即刻成功率為100%。

2.3 術后隨訪情況 所有患者于介入治療術后1周內順利出院，所有患者均在本院門診及病房隨訪，隨訪15～33個月，平均隨訪（22±4.5）個月。術后1個月無臨床事件發生，隨訪滿1年時，典型胸痛復發3例，其中2例經造影復查證實前降支架內再狹窄，并再次予支架置入治療，另1例3支病變造影復查示原支架內無狹窄，右冠及回旋支病變加重，轉外院冠脈搭橋，累計1年心臟不良事件發生率為3.4%。術后平均14（7～25）個月31例患者接受復查冠脈造影，經冠脈定量分析45處靶病變4處狹窄≥50%，支架內再狹窄率為8.8%。術后平均隨訪22個月，其中2例患者死于大面積腦梗死合并腦出血，1例死于心力衰竭，1例非靶血管相關的心肌梗死院內死亡，無一例ARC定義的支架內血栓事件發生。

3 討論

雷帕霉素藥物洗脫支架可以有效防治支架再狹窄，減少靶血管重建，但自BASKET研究[2]報道發現藥物洗脫支架增加晚期血栓事件以來，第一代藥物洗脫支架的長期療效和安全性的引起了廣泛關注。采用置入體內可逐步降解為水和CO2的多聚乳酸類材料作為載藥涂層的可降解支架，是目前新一代藥物支架的研究方向之一。EXCEL是目前國內首個上市的可降解涂層藥物支架，EXCELTM支架的設計采用可降解多聚乳酸與雷帕霉素的混合物單面涂布于支架與血管貼壁的一側，理論上既能抑制血管壁平滑肌的增生防止再狹窄，同時又能避免內皮化的延遲，預防晚期支架血栓的發生。本研究中入選了AHA/ACC分型的相對簡單的冠脈原發病變進行了長期隨訪觀察，結果術后1年的主要心臟不良事件發生率為3.4%，其結果似優于Cypher等第一代藥物洗脫支架相關研究[3]。目前EXCELTM支架長期的療效和安全性報道較少，本研究中對所有患者進行長期隨訪，術后平均22個月隨訪中無ARC定義的確診或可能的支架相關的晚期血栓事件發生，術后平均14個月接受冠脈造影復查的病例中，支架內再狹窄發生率為8.8%，這一結果提示EXCELTM支架在AHA/ACC分型相對簡單的冠脈原發病變中有良好的中遠期效果和安全性。

EXCELTM支架置入體內6個月后可降解為其S支架平臺，因此理論上可減少術后雙聯抗血小板治療時間，節約醫藥費用。國內韓雅玲等[4]研究提示EXCEL支架術后6個月的雙聯抗血小板治療安全可行。支架內血栓是由多因素造成的，包括：①過早停用雙聯抗血小板治療；②患者因素：糖尿病、急性冠脈綜合征、左室射血分數降低、腎功能衰竭、對支架過敏、抗血小板藥物抵抗等；③病變因素：C型病變、分叉、鈣化、多支、完全閉塞、小血管病變等；④手術操作因素：擴張不全、貼壁不良、殘余夾層、應用Crush技術等。過早停止雙聯抗血小板治療目前被認為是誘發血栓事件最重要的獨立危險因素，ESC和ACC/AHA均推薦藥物支架植入后至少予12個月雙聯抗血小板治療[5]，因此本研究中所有病例均遵循了這一原則。在本研究臨床實踐中，我們體會到EXCELTM支架有適中的X線不透光性，易于正確定位，但EXCELTM長支架在通過長病變及扭曲鈣化病變中相對比較困難，其通過性能有待進一步提高。

[1] Virmani R, Guagliumi G, Farb A, et al. Localized hypersensitivity and late coronary thrombosis secondary to a sirolimuseluting stent:Should we be cautious?[J].Circulation,2004,109(6):701-705.

[2] Brunner La, Rocca HP, Kaiser C, et al. Cost-effectiveness of drug-eluting stents in patients at high or low risk of major cardiac events in the Basel Stent Kosten Effektivitats Trial(BASKET):an 18-month analysis[J]. Lancet,2007,370(9598):1552-1559.

[3] Moses JW, Leon MB, Popma JJ,et al. Sirolimus-eluting stents versus standard stents in patients with stenosis in a native coronary artery[J].N Engl J Med ,2003,349(14):1315-1323.

[4] 韓雅玲,荊全民,陳學智,等.國產生物降解涂層雷帕霉素洗脫支架置入術治療冠心病一年結果:國內首項單中心注冊研究[J].中國循環雜志,2008,23(1):5-9.

[5] Grines CL,Bonow RO,Casey DE,et al. Prevention of premature discontinuation of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery stents. a science advisory from the American Heart Association,American College of Cardiology, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, American College of Surgeons, and American Dental Association, with representation from the American College of Physicians[J].Circulation,2007,13,115(6):813-818.