腎茶膠囊對大鼠臟器長期毒性的實驗研究﹡

侯志勇 王立強 韓 靜

（1.解放軍第二一一醫院，黑龍江哈爾濱150080；2.華僑大學分子藥物學研究所，福建泉州362021）

腎茶，味苦、涼，為唇形科腎茶屬植物，主要分布于福建、臺灣、海南、廣西、廣東和云南各省。民間用于治療急、慢性腎炎、膀胱炎、尿路結石、膽結石、風濕性關節炎等。本課題組依據新藥臨床前開發研究中毒理學研究的技術指導原則，將腎茶膠囊灌胃給予大鼠，探索該藥長期使用對各器官的系統影響，發現毒性靶器官，為臨床試驗的安全性提供科學依據。

1 材料與方法

1.1 受試藥物

腎茶膠囊（SC），華僑大學分子藥物所提供，批號：20040510，規格：0.3g/粒。給藥劑量：腎茶膠囊內顆粒1.62、4.86、14.58g/kg。給藥途徑：灌胃給藥，與臨床用藥途徑一致。給藥容量：1.5mL/100g。藥物配制：根據給藥劑量的不同，用0.5% CMC配制?？瞻讓φ战M：給予等容量0.5% CMC。

1.2 實驗動物

Wistar大白鼠，雌雄各半，5周齡，沈陽藥科大學動物中心提供，實驗動物生產許可證：SCXK[遼]2003-008號；大鼠符合一級標準；將購入的大鼠飼養1周，挑選行為體征/外觀形態無異常表現、健康活潑、體重（100±10）g大鼠用于正式試驗。

1.3 實驗方法

1.3.1 給藥期限 連續給藥24周，1次/d，早晨8：00開始給藥，恢復期4周不給藥。

1.3.2 操作方法 取Wistar大白鼠160只，體重90～110g，雌雄各半。按性別、體重均衡隨機分成4組，每組40只，即空白對照組、腎茶顆粒1.62、4.86、14.58g/kg劑量組。給藥組大鼠灌胃給予不同濃度的受試物，1次/d，連續給藥24周，空白對照組動物灌胃等容量的0.5%CMC-Na溶液（1.5mL/100g）。每天觀察大鼠的行為體征、飲食、糞便、呼吸、自發活動、條件反射等有無異常。

試驗進行至12周末，各試驗組隨機取10只大鼠，雌雄各半，放血處死后進行系統尸解，計算臟器系數，并對臟器進行檢查。試驗進行至24周末，隨機從每組中取20只大鼠，雌雄各半，動物放血處死，進行系統尸解，計算臟器系數，并對臟器進行檢查。余者停藥4周，常規飼養，作恢復期檢查，方法同上。

1.3.3 系統解剖及臟器指數的檢查 系統解剖后，肉眼觀察主要臟器如心臟、肝臟、脾臟、肺臟、腎臟、腦、子宮、睪丸有無粘連、水腫等異?，F象；并對主要臟器稱濕重，計算臟器指數，即臟器重（g）/體重（g）×100%。

表1 腎茶顆粒對大鼠臟器系數的影響（±s）

表1 腎茶顆粒對大鼠臟器系數的影響（±s）

組別 性別 時間 心 肝 脾 肺 腎 腦 睪丸/子宮對照組 雄性 第12周 0.401±0.043 4.987±0.836 0.594±0.056 0.852±0.113 0.835±0.060 0.484±0.029 1.176±0.126第24周 0.399±0.042 4.181±0.569 0.343±0.070 0.820±0.137 0.735±0.100 0.577±0.055 1.121±0.147恢復期 0.351±0.061 3.869±0.500 0.440±0.136 0.772±0.093 0.774±0.085 0.435±0.036 0.974±0.119雌性 第12周 0.443±0.050 4.920±0.724 0.430±0.076 0.933±0.233 0.732±0.170 0.587±0.037 0.234±0.055第24周 0.404±0.028 4.587±0.683 0.553±0.136 0.850±0.100 0.805±0.084 0.468±0.046 0.252±0.043恢復期 0.436±0.034 4.092±0.607 0.427±0.063 0.897±0.184 0.812±0.077 0.559±0.044 0.254±0.140高劑量組 雄性 第12周 0.379±0.019 4.248±0.496 0.643±0.066 0.756±0.136 0.758±0.056 0.464±0.036 1.049±0.161第24周 0.391±0.040 4.367±0.516 0.533±0.127 0.775±0.164 0.752±0.074 0.463±0.045 1.112±0.105恢復期 0.424±0.090 4.209±0.492 0.571±0.167 0.885±0.278 0.986±0.379 0.487±0.119 0.986±0.148雌性 第12周 0.402±0.027 4.859±0.435 0.478±0.051 0.833±0.106 0.724±0.044 0.574±0.040 0.205±0.104第24周 0.405±0.053 4.443±0.316 0.468±0.183 0.873±0.063 0.732±0.067 0.599±0.039 0.186±0.026恢復期 0.399±0.042 4.181±0.569 0.343±0.070 0.820±0.137 0.735±0.100 0.577±0.055 0.252±0.043中劑量組 雄性 第12周 0.391±0.040 4.367±0.516 0.533±0.127 0.775±0.164 0.752±0.074 0.463±0.045 1.112±0.105第24周 0.379±0.019 4.248±0.496 0.643±0.066 0.756±0.136 0.758±0.056 0.464±0.036 1.049±0.161恢復期 0.364±0.036 3.915±0.518 0.528±0.154 0.777±0.202 0.794±0.057 0.415±0.033 0.960±0.055雌性 第12周 0.386±0.065 5.019±0.516 0.459±0.181 0.884±0.250 0.763±0.098 0.566±0.038 0.230±0.074第24周 0.436±0.034 4.092±0.607 0.427±0.063 0.897±0.184 0.812±0.077 0.559±0.044 0.254±0.140恢復期 0.395±0.048 4.103±0.336 0.326±0.080 0.714±0.110 0.704±0.048 0.560±0.022 0.259±0.048低劑量組雄性 第12周 0.404±0.028 4.587±0.683 0.553±0.136 0.850±0.100 0.805±0.084 0.468±0.046 1.121±0.147第24周 0.399±0.042 4.181±0.569 0.343±0.070 0.820±0.137 0.735±0.100 0.577±0.055 1.049±0.161恢復期 0.361±0.057 3.901±0.587 0.414±0.159 0.705±0.155 0.806±0.067 0.441±0.083 1.027±0.120雌性 第12周 0.405±0.053 4.443±0.316 0.468±0.183 0.873±0.063 0.732±0.067 0.599±0.039 0.186±0.026第24周 0.379±0.019 4.248±0.496 0.643±0.066 0.756±0.136 0.758±0.056 0.464±0.036 0.252±0.043恢復期 0.390±0.029 4.398±0.261 0.355±0.047 0.788±0.057 0.738±0.088 0.512±0.035 0.275±0.073

1.4 統計學處理

全部采用組間t檢驗。

2 結果

將主要臟器稱其濕重并計算臟器指數，各給藥組及恢復期各組主要臟器系數與對照組比較無顯著性差異（P＞0.05），結果見表1。

3 討論

大鼠灌胃給腎茶膠囊，高劑量組14.58g/kg（約相當于人擬臨床等效劑量的90倍），中劑量組4.86g/kg（約相當于人擬臨床等效劑量的30倍），低劑量組腎茶顆粒1.62g/kg（約相當于人擬臨床等效劑量的10倍），連續24周。給藥期間，系統尸解、臟器系數等均無有毒理學意義的發現。

各劑量組試驗大鼠停藥4周，進行恢復期觀察及檢測，結果未見延遲性毒副反應。

綜上所述，依據本試驗可以認為大鼠連續24周經口給予腎茶膠囊的無毒副反應的劑量為4.86g/kg（相當于生藥量48.6g/kg），約相當于腎茶顆粒人擬臨床等效劑量的30倍，可以初步推斷腎茶顆粒擬臨床用量“成人0.3～0.6g/次，3次/d”為安全劑量。

[1] 喻陸，吳凡. 欣腎膠囊延緩大鼠慢性腎功能衰竭實驗研究[J].中國中藥雜志，2006，31（24）：2058-2060.

[2] 王北嬰. 中藥新藥研制與申報[M]. 北京：中國中醫藥出版社，2001：255.