藥物性肝損傷診斷評分系統的比較及應用體會

高旭東，樊艷華

（中日友好醫院 消化內科，北京 100029）

藥物性肝損傷 （drug-induced liver injury，DILI）又稱藥物性肝病，是常見的肝病之一，其發病率僅次于病毒性肝炎、脂肪性肝?。ň凭头蔷凭裕?，因未引起廣泛的重視，常被誤診或漏診[1]。長期以來，對于DILI的診斷一直存在困惑。一方面，DILI患者發病時間存在很大差異，臨床表現與用藥的關系常較隱蔽，易被臨床醫師忽視。另一方面，對于DILI至今仍沒有一個很好的確診方法和非常規范可靠的診斷標準。本文總結了33例DILI患者，分析DILI因果關系評價表（Roussel Uclaf causality assessment method，RUCAM）[2]與臨床診斷量表（clinical diagnostic scale，CDS）[3]的一致性及優缺點，并提出對評分系統的改進建議及應用評價。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集2003年1月～2009年1月在中日友好醫院住院診斷為“DILI”的病例，剔除資料不全的病例，共有33例入選。

1.2 研究方法

采用回顧性研究方法，記錄患者性別、年齡、用藥史、臨床表現、實驗室及輔助檢查，并記錄治療后肝功能變化情況。分別按RUCAM及CDS評分系統進行量化評分。

1.3 臨床診斷與標準

33例病例經肝穿病理確診和/或符合2007年消化病分會肝膽疾病協作組提出的急性DILI臨床診斷標準[4]；①有與DILI發病規律相象的潛伏期，初次用藥后出現肝損傷的潛伏期一般在5d～90d；②有停藥后異常肝臟指標迅速恢復的臨床過程；③必須排除其他病因或疾病所致的肝損傷；④再次用藥反應陽性。其中重癥DILI 4例，非重癥29例。

1.4 診斷評分系統的改良

比較RUCAM及CDS評分系統的差別，結合臨床資料的分析結果，提出對2種評分系統的改進建議，并進行應用評價。

1.5 統計學方法

統計學處理應用SAS7.0統計軟件，組間比較采用配對χ2檢驗。

2 結果

2.1 患者一般情況

33例DILI患者中男19例（57.58%）、女14例（42.42%），男女之比為1.36：1。年齡18～76歲，平均49.91±15.45歲。33例中伴有發熱、皮疹、白細胞降低、嗜酸細胞增加等肝外過敏反應表現分別為36.36%、9.09%、18.18%、12.12%。33例中12例（36.36%）在停藥后發病，其中停藥時間＜7d者占8例，7d～15d者2例，＞15d者2例。

2.2 導致DILI的藥物

西藥21例（63.64%），中藥（包括中草藥和中成藥）11例（33.33%），保健品（含西洋參皂苷）1例（3.03%）。

2.3 2種評分系統比較

對33例DILI患者按RUCAM及CDS評分系統進行量化評分，結果以確定（或高度可能）、可能性大、可能、可能性小（或不大可能）表示，具體見表1。33例中2種評分系統評分結果完全符合有13例（39.39%），相差1級有16例（48.48%），相差2級有4例（12.12%）。

按CDS評分系統判定為確定和可能性大者16例（48.48%），RUCAM評分系統判定為高度可能和可能性大者25例（75.76%），具體見表2。經配對χ2檢驗，兩者存在統計學差異 （P＜0.05），RUCAM評分系統較CDS評分系統更接近臨床診斷。

2.4 改良RUCAM評分系統的應用及比較

我們建議的改良RUCAM評分系統見表3。將33例DILI患者按改良的RUCAM評分系統與原始的RUCAM評分系統進行評價比較，結果見表4。33例中2種評分系統評分結果完全符合有27例（81.82%），相差1級有6例（18.18%），無相差2級者。

33例中，按RUCAM評分系統判定為高度可能和可能性大者占25例（75.76%），按改良的RUCAM評分系統判定為確定和可能性大者29例（87.88%），具體見表5。經配對χ2檢驗，兩者存在顯著性差異（P＜0.01），改良的RUCAM評分系統較原始的RUCAM評分系統更符合臨床診斷。

表1 RUCAM及CDS評分系統的應用評價結果（n）

表2 RUCAM及CDS評分系統評分結果比較（n）

表4 改良RUCAM及原始RUCAM評分系統的應用評價結果（n）

表5 改良RUCAM及原始RUCAM評分系統評分結果比較（n）

表3 改良的RUCAM評分系統

3 討論

3.1 DILI診斷標準

對DILI的診斷至今沒有一個很好的診斷方法和非常規范的診斷標準。1978年日本“肝和藥物”研究會首先提出DILI的診斷方案[5]，該方案僅針對過敏或特異質性較明顯者。1981年提出的Naranjo不良反應量表法應用于DILI的診斷，簡便可行，但為非特異性診斷方法，靈敏性較低[6，7]。隨著認識加深，1989年～1990年，在法國巴黎舉行的一系列國際專家共識性會議上，國際醫學組織理事會（CIOMS）組織相關專家制訂了DILI標準定義及因果關系評估標準[8]，即Danan方案，但該方案較煩瑣，實際操作困難。1993年，國際共識會通過了改良Danan方案[2]，即RUCAM評分系統，又稱ICM標準，進一步提高了診斷可操作性和準確率，該方案沿用至今。1997年，Maria等[3]提出了較簡捷改良方案，即CDS評分系統，又稱Maria標準，進一步提高了DILI診斷的可操作性，但沒有考慮到肝損傷的分型特點。2004年DDW-日本會議上，日本肝病學會提出了新方案，在RUCAM量表的基礎上增加了藥物淋巴細胞刺激試驗（DLST）[9]。該試驗方法是分離外周血單個核細胞（PBMC），將其暴露于某種藥物后，應用3HTdR檢測淋巴細胞增殖情況。日本一直推薦這一檢測，但其尚未在美國獲FDA批準，可能因該檢測缺乏標準化和可重復性不夠[10]。我國很少開展淋巴細胞刺激試驗，而且某些中藥成分可引起假陽性，故此標準并不適用于我國[11]。目前，臨床上應用最廣的DILI診斷方案仍是RUCAM評分系統和CDS評分系統[12]。

3.2 DILI診斷評分系統的比較

本組研究將臨床診斷為DILI的33例分別按RUCAM以及CDS評分系統進行量化評分，經配對χ2檢驗，提示RUCAM評分系統較CDS評分系統的臨床一致性高。這可能與CDS評分系統更注重藥物過敏反應，且在用藥時間與起病關系上限制較嚴有關。本組33例中伴有發熱、皮疹、白細胞降低、嗜酸細胞增加等肝外過敏反應表現分別為36.36%、9.09%、18.18%、12.12%，按CDS評分系統，大多數無此類癥狀患者要獲得高分（＞14分）較為困難。在用藥時間與起病關系上，CDS評分系統要求在服藥4d～8周內才能獲得高分，RUCAM評分系統則定在5～90d內；CDS評分系統要求在停藥7d內起病才能得分，7～15d不能得分，≥15d扣分，而在RUCAM評分系統中，肝細胞損傷型≤15d，膽汁淤積型或混合型≤30d起病均可得分。本組33例中36.36%（12/33）患者在停藥后發病，其中停藥時間＜7d者占66.67%（8/12），7d～15d者 占16.67%（2/12），＞15d者 占16.67%（2/12），這12例在RUCAM評分系統中均可得分。Lucena等[13]研究結果亦提示，RUCAM評分系統更具實效性，評價結果更接近臨床判斷。

CDS評分系統簡單易行，但對于無肝外過敏反應、潛伏期稍長的藥物反應、膽汁淤積型或混合型肝損傷的評價與臨床一致性不高。Camargo等[14]比較RUCAM和CDS評分系統，結果也顯示CDS評分系統對長潛伏期、停藥后演變為慢性肝損傷者的診斷準確性較差。而RUCAM評分系統缺乏對肝外過敏表現和部分無臨床表現患者的評價。許建明等[15]應用RUCAM評分系統，未能確定的DILI占54.5%，大多數DILI在關聯性評價中仍處于可能或不太可能的疑似水平，提示RUCAM評分系統為臨床診斷DILI提供了一個框架，但是還應不斷改進。

3.3 DILI評分系統的改良

綜合以上各點，我們嘗試在RUCAM評分系統基礎上進行如下修改：（1）考慮到部分患者可無臨床表現，加入用藥與化驗檢查異常的時間關系。（2）參考巴黎會議共識意見，將堿性磷酸酶（ALP）與總膽紅素（TBIL）并列為膽汁淤積型/混合型肝損傷的評分標準。（3）考慮到有相關過敏史和肝臟、腎臟基礎病可增加機體對藥物毒性的敏感性，加入用藥前是否存在肝腎功能損傷，是否存在DILI史或家族中有此類藥物所致肝損傷這2個危險因素。（4）考慮到潛在其他疾病范圍過大，更改為自身免疫系統疾病如系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、干燥綜合征等。（5）考慮到膽汁淤積型和混合型肝損傷，再用藥反應中加入ALP指標，并根據新近的分型標準[16]，將ALT升高≥2倍正常值改為≥3倍正常值。（6）參考CDS評分系統加入肝外過敏反應表現，包括發熱、皮疹、關節痛、白細胞減少、嗜酸細胞增多（＞5%）。（7）調整評分范圍：最高為20分，最低為-8分，判斷標準為：≥10分確定，6～9分可能性大，3～5分可能，1～2分不大可能，≤0分可除外。

本文采用改良的RUCAM評分系統（見表3）對33例DILI患者進行判斷，結果顯示改良的RUCAM評分系統較原始RUCAM評分系統更符合臨床診斷。但此評分系統還不能對DIIL進行早期診斷，且本組樣本量不夠大，此改良建議還需要進一步評估和驗證。

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